Genetic Variation Explains Racial Disparity in Esophageal Cancer Cases

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L'adenocarcinoma esofageo (EAC) è un tipo di cancro che colpisce le ghiandole che secernono muco nell'esofago inferiore, il tubo che collega la gola allo stomaco. È la forma più comune di cancro esofageo ed è spesso preceduta dalla metaplasia di Barrett (BE), che è un cambiamento dannoso nelle cellule che rivestono l'esofago.

Sebbene la causa dell'EAC rimanga poco chiara, le mutazioni cellulari sono state collegate, probabilmente a causa di fattori di rischio come tabacco, consumo di alcol o danni cronici da GERD o GERD. Ma la causa di queste mutazioni si è rivelata sconcertante, in parte perché l'incidenza dell'EAC è sproporzionata: gli afroamericani hanno una probabilità da quattro a cinque volte inferiore di sviluppare l'EAC rispetto ai caucasici. Hanno anche meno probabilità di sperimentare BE.

In un nuovo studio pubblicato il 22 settembre 2022 sulla rivista JCI Insight, i ricercatori della San Diego School of Medicine dell'Università della California, insieme ai colleghi brasiliani, hanno utilizzato strumenti guidati dall'intelligenza artificiale per identificare un tipo specifico di cellula immunitaria come un sistema immunitario cellula. Un driver di malattia, una specifica variazione genetica nota come SNP (polimorfismo a singolo nucleotide) che agisce come fattore protettivo negli afroamericani.

Gli SNP rappresentano una variazione di un singolo blocco costitutivo del DNA chiamato nucleotide. Si verificano naturalmente nel DNA di una persona. La maggior parte non ha alcun effetto sulla salute o sullo sviluppo, ma alcuni sono associati alla malattia quando molti individui condividono differenze che condividono anche una predisposizione alla malattia.

Il team guidato dai coautori Pradepta Ghosh, MD, professore nei dipartimenti di medicina e medicina cellulare e molecolare presso la UCSD School of Medicine, e Debashis Sahu, PhD, professore associato nei dipartimenti di pediatria presso la UCSD School of Medicine and Computer Science ha utilizzato l'UCSD Jacobs School of Engineering L'intelligenza artificiale e l'apprendimento automatico per identificare la progressione da BE a EAC in diversi tipi di cellule e tessuti e confermare i loro risultati utilizzando organoidi, biopsie derivate dal paziente e attraverso uno studio trasversale di 113 persone con BE ed EAC .

Il lavoro ha confermato che tutti gli EAC provenivano da BE e ha identificato il ruolo di un trascrittoma del neutrofilo, un globulo bianco che funge da prima linea di difesa del sistema immunitario, come motore della trasformazione cellulare sia negli EAC che nella giunzione gastroesofagea adenocarcinoma, un raro esofago. Cancro che si verifica alla connessione tra l'esofago e lo stomaco.

Entrambi i tipi di cancro hanno una prognosi sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%.

"Questo driver di neutrofili era prominente nei caucasici, ma in particolare assente negli afroamericani", ha detto Saho. Al contrario, i polimorfismi associati ai cambiamenti razziali nella conta assoluta dei neutrofili, come la neutropenia etnica benigna caratterizzata da un numero inferiore di neutrofili ma nessun aumento del rischio di infezione, sono comuni nelle persone di origine africana e possono fungere da deterrente per impedire a BE di diventare EAC. "

Gli autori hanno affermato che i risultati sono importanti perché tracciano la sequenza cellulare dallo stato precanceroso (BE) al cancro e chiariscono i ruoli dei neutrofili e la diversità genetica per razza.

"La sfida principale in genetica è capire come i cambiamenti nel DNA portano ai cambiamenti osservati in un organismo", ha detto Ghosh. "In questo caso, abbiamo scoperto che un SNP che riduce il numero totale di neutrofili circolanti negli afroamericani li protegge anche dagli EAC, un cancro il cui sviluppo è guidato dai neutrofili".

Ghosh e colleghi sono cautamente ottimisti sul fatto che le terapie mirate ai neutrofili possano emergere come potenziali immunoterapie negli EAC. Ha detto che i ricercatori continueranno a studiare queste possibilità.

Lo studio è stato condotto da un team internazionale di gastroenterologi, bioinformatici ed esperti di biologia pre-cancro e genetica del cancro, riuniti sotto l'egida dell'Institute of Network Medicine dell'Università della California, San Diego School of Medicine. L'istituto supporta diversi programmi multidisciplinari che utilizzano reti biologiche create con strumenti di intelligenza artificiale dal Microcomputer Systems Network Center per mappare regioni sconosciute della malattia.

I coautori sono: Vinicius J. Campos, Guilherme S. Mazzini e Richard R. Gorsky, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasile; Fu, Caitlin Guccione, Fanny Johen Holland, Courtney Tindell, Yudo Hee, Ludmill B.

Il finanziamento di questa ricerca è venuto in parte dal National Institutes of Health (sovvenzioni AI141630, CA100768, GM138385, T32 GM8806, AI155696, UG3TR003355, UG3TR002968, P30 CA023100 e K23 DK125266), dalla Torrey Pines Academic Foundation e dall'Università della California, San Diego (RG103468).

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