Beyond Paxlovid for covid-19: Scientists are scrambling to make better covid antiviral medications

Non c'è dubbio che i farmaci antivirali come remdesivir, mollopiravir e baxilovid abbiano salvato vite e alleviato le sofferenze causate dal COVID-19 da quando è apparso nell'autunno del 2020.

Ma sono tutt'altro che perfetti, come mostra la recente esperienza del presidente Joe Biden. Dopo il trattamento con Baxolvid, la sua infezione da Covid è rimbalzata, sebbene i suoi sintomi fossero lievi.

Con la pandemia che non mostra segni di rallentamento, la ricerca della prossima generazione di trattamenti per il coronavirus sta accelerando. Pfizer e Merck -- produttori rispettivamente di Paxlovid e molnupiravir -- hanno già potenziali farmaci candidati che funzionano meglio o sono più facili da assumere, nelle loro pipeline di sviluppo. Anche diverse piccole aziende biotecnologiche stanno entrando in gara. Includono Enanta Pharmaceuticals, che all'inizio di questo mese ha riportato il successo di studi clinici di fase 1 sul suo farmaco sperimentale covid. Nel frattempo, l'amministrazione Biden ha dichiarato a giugno che prevede di spendere più di 3 miliardi di dollari per accelerare la ricerca di farmaci antivirali migliori.

“Penso che la parola tecnica per descrivere [the current covid] "Sarà non ottimale", ha detto Louis Chang, virologo della Cornell University. Ha detto che i farmaci, che derivano tutti da antivirali sviluppati prima dell'esistenza di SARS-CoV-2, sono stati una buona prima pugnalata per sconfiggere il virus nel corpo, "ma hanno tutti dei limiti".

Ma nella storia dei farmaci antivirali, gli esperti hanno affermato che gli affondi iniziali non perfetti sono la norma, parallelamente agli sforzi per sviluppare trattamenti efficaci per condizioni come l'HIV e l'epatite C.

"Ad essere onesti, il primo farmaco che abbiamo usato contro l'HIV era miserabile", ha detto Chang. L'AZT, che è stato approvato per la prima volta nel 1987, ha causato gravi effetti collaterali e la sua efficacia è svanita rapidamente, a volte in pochi giorni, con lo sviluppo della resistenza al virus. Ci sono voluti quasi un decennio di ricerca prima che gli scienziati sviluppassero un trattamento a triplo farmaco nel 1996 che combinasse diversi farmaci antivirali per combattere la resistenza. Ma i regimi prevedevano dosaggi complessi e pericolosi effetti collaterali che ne impedivano l'uso. Ora ci sono più di 30 farmaci antivirali per l'HIV ed è possibile trattare la condizione con una sola pillola al giorno.

Quei farmaci di prima generazione erano meglio di niente, ma ci sono voluti anni di ricerca per trovare opzioni migliori. ha detto Sarah Sherry, immunologa presso la Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania. "Parla davvero del fatto che ogni nuovo sviluppo di farmaci può aiutare a mitigare tutte le cose che erano imperfette nella prima generazione".

Sin dai primi giorni della pandemia, ricercatori e aziende farmaceutiche hanno sospettato che i primi farmaci per il virus sul mercato non sarebbero stati l'ultima parola nel trattamento della malattia.

Quando i dati degli studi clinici hanno mostrato che Remdesivir è il primo farmaco efficace per il Corona virus, Anthony Fauci, consulente medico di Biden e capo dell'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive dal 1984, ha avvertito che questo era solo l'inizio, riflettendo il suo coinvolgimento nel farmaco per l'HIV precoce. Ricerca. "Non era la fine del gioco, perché ogni anno ci basiamo su questo, dopo che abbiamo fatto sempre meglio, abbiamo avuto farmaci migliori dello stesso tipo, abbiamo farmaci contro obiettivi diversi", ha detto Fauci.

La seconda generazione di antivirali Covid più vicini all'approvazione prenderà probabilmente di mira aspetti del coronavirus simili ai farmaci esistenti, ma migliori. Si dice che Pfizer stia lavorando a una versione migliorata di Paxlovid che lo renderebbe meno problematico per le persone che assumono altri farmaci, e la società giapponese Shionogi ha sviluppato un farmaco una volta al giorno che funziona in modo simile al Paxlovid (che deve essere assunto più volte un giorno), che potrebbe essere approvato Entro mesi. L'iniezione di denaro per la ricerca in un campo a lungo trascurato sta alimentando gli esperimenti, con molti laboratori che stanno sviluppando nuovi modi per fermare la SARS-CoV-2, alcuni dei quali potrebbero funzionare contro molti altri virus.

"In futuro, penso che avremo più farmaci contro obiettivi simili, avremo farmaci contro nuovi obiettivi. E, si spera, avremo combinazioni in futuro che criticheranno davvero il virus", ha detto Cherry.

Molti modi per fermare il virus

I virus sono poco più che filamenti aggrovigliati di materiale genetico (RNA, nel caso di SARS-CoV-2) racchiusi in un involucro proteico. Non hanno la capacità di riprodursi da soli e invece dirottano i macchinari dei loro ospiti per copiare se stessi.

Gli antivirali sono progettati per svolgere questo processo. I virus che non si replicano di solito non causano malattie gravi", ha affermato Jeffrey Glenn, gastroenterologo e virologo molecolare presso la Stanford University. "Quindi, vogliamo interferire con la loro capacità di riprodursi".

La maggior parte dei farmaci antivirali che esistono per qualsiasi malattia hanno lo scopo di inattivare qualcosa correlato al virus stesso. Mira a molte polimerasi virali, le proteine ​​che i virus usano per fare copie del loro materiale genetico una volta che hanno infettato un ospite. Remdesivir, ad esempio, imita il materiale genetico del coronavirus, interrompendo la riproduzione. Un altro obiettivo comune sono le proteasi virali, che sono enzimi di cui il virus ha bisogno per produrre proteine ​​​​che producono più virus. Il principio attivo di Paxlovid, che consiste in due farmaci, inibisce un enzima chiave necessario per la produzione di questo meccanismo di trascrizione. L'altro componente rallenta il metabolismo del principio attivo nel corpo, che lo aiuta a funzionare più a lungo.

"Nella coltura cellulare, tutti questi funzionano bene per prevenire l'infezione virale", ha detto Sherry. "Ma quando si passa a un organismo vivente, ci sono molte complicazioni", ha detto. I nostri corpi possono scomporre il farmaco troppo rapidamente per sbarazzarsi di virus a sufficienza, oppure il farmaco potrebbe non raggiungere la concentrazione massima nel polmone o nel tratto respiratorio, dove si verifica la replicazione del virus. Con miliardi di particelle virali che potrebbero essere incontrate, ha detto Sherry, ottenere quella concentrazione giusta è davvero importante e può richiedere tempo per essere completata.

I singoli farmaci antivirali incompleti possono promuovere lo sviluppo di ceppi del virus resistenti ai farmaci. Eliminando i ceppi sensibili in una persona infetta, l'antivirale può cedere i ceppi resistenti, consentendo loro di prosperare all'interno di quell'individuo e diffondersi. "I singoli farmaci inizialmente utilizzati per l'HIV hanno generalmente sviluppato resistenza", ha affermato Matthew Freeman, ricercatore di coronavirus presso l'Università del Maryland. "Non è stato fino a quando non hanno iniziato a combinare due, tre e quattro farmaci insieme, questi cocktail di farmaci, che gli scienziati hanno appreso che funzionava in modo più efficiente".

Freeman ha affermato che la combinazione di diversi farmaci antivirali rende molto difficile per il virus sviluppare resistenza, poiché viene infettato da molte angolazioni diverse in diverse fasi del ciclo riproduttivo. La strategia è spesso anche più efficace. "Moltiplicandolo in più fasi del ciclo di vita, puoi davvero migliorare gli effetti di uno di questi farmaci individualmente", ha affermato. "Puoi anche usare meno di ogni farmaco in generale, il che può ridurre gli effetti collaterali".

Determinare quali farmaci potrebbero funzionare insieme è un passaggio fondamentale e gli scienziati hanno già iniziato a testare diverse formulazioni in laboratorio. "L'altra parte è la combinazione di farmaci sviluppati da diverse aziende", ha detto Freeman. "Diventa una questione di soldi e di diritti di brevetto, che possono essere difficili". Complessivamente, il processo di sviluppo di una terapia combinata potrebbe richiedere molti anni, ha affermato.

Al momento non ci sono prove in corso per testare Paxlovid con altri farmaci e alcuni esperti temono che la combinazione di molnopiravir, che agisce introducendo mutazioni nel materiale genetico di SARS-CoV-2, possa generare ceppi resistenti. Pertanto, potrebbe essere necessario sviluppare più farmaci antivirali prima che le terapie combinate siano online. Fortunatamente, gli scienziati stanno cercando nuovi obiettivi su una scala senza precedenti nella ricerca antivirale.

Trovare nuovi obiettivi

La maggior parte degli antivirali, per qualsiasi condizione, mira a due principali fattori di replicazione virale, la polimerasi e la proteasi. Mi aspetto la prossima generazione [of covid antivirals] Proverrà da inibitori della proteasi e della polimerasi migliorati", ha affermato Chang. Alcune versioni, che sono più facili da assumere e hanno meno interazioni farmacologiche, potrebbero essere approvate in pochi mesi. Ma molti scienziati stanno iniziando a pensare oltre questi obiettivi.

"Le terapie antivirali sono fortemente orientate agli inibitori della proteasi e agli inibitori della polimerasi, e ciò ha comportato una relativa scarsità di scaffold chimici noti per avere efficacia antivirale. Questa è una limitazione importante per il futuro. Dobbiamo avere più diversità chimica", ha affermato Chang.

Ci sono molti modi per gettare la chiave nella replicazione del virus. Ad esempio, prima che un virus possa replicarsi, il suo RNA virale deve essere eliminato da enzimi chiamati elicasi. "Ci sono molti programmi che cercano di sviluppare inibitori dell'eliasi contro SARS-CoV-2", ha detto Cherry. Altri scienziati stanno lavorando su modi per creare buchi nell'armatura del coronavirus e per progettare antivirali che rompono l'involucro proteico che ricopre il materiale genetico virale.

Altri ricercatori stanno cercando di progettare farmaci che neghino ai virus la possibilità di usurpare le nostre cellule, catturando parti di cellule umane che il virus dirotta per invadere o bloccando l'accesso ai componenti cellulari umani di cui il virus ha bisogno per riprodursi.

Questo approccio è relativamente nuovo, utilizzato solo da pochi farmaci, ma i cosiddetti antivirali diretti dall'ospite potrebbero avere dei vantaggi, ha affermato Glenn della Stanford University. "Dato che stai prendendo di mira qualcosa che non è sotto il controllo del virus, ci aspetteremmo che ci sia una barriera significativa allo sviluppo della resistenza", ha affermato. Questi medicinali possono funzionare anche contro altri virus. "Se un virus si è evoluto per dipendere da una particolare funzione dell'ospite, è probabile che anche altri si siano evoluti", ha affermato.

Infine, esiste una terza classe di antivirali, chiamati immunomodulatori, che cercano di aumentare la capacità del nostro corpo di affrontare naturalmente le infezioni. Gli interferoni sono proteine ​​che agiscono al primo segno di infezione, avviando una risposta immunitaria. Peginterferon lambda, un farmaco sviluppato da Eiger Biopharm Pharmaceuticals, ha mostrato risultati entusiasmanti in una prima sperimentazione clinica. Una singola dose del farmaco ha ridotto della metà il rischio di ospedalizzazione se somministrata precocemente nei pazienti vaccinati e dell'89% quando somministrata precocemente nei pazienti non vaccinati. Glenn, che ha fondato Egger ed è un membro del suo consiglio di amministrazione, ha affermato che la società ha richiesto un'autorizzazione all'uso di emergenza dalla Food and Drug Administration.

Efficacia e facilità d'uso non sono gli unici fattori che spiegheranno le successive iterazioni di farmaci antivirali. Per essere efficaci al massimo, ha affermato Sherry, i farmaci devono essere relativamente economici e facili da produrre e distribuire in tutto il mondo. "In realtà non è molto banale", ha detto, "ma è la chiave per garantire il tipo di accesso equo che è la migliore scommessa del mondo per controllare la pandemia".

Ma con finanziamenti e interesse per i farmaci antivirali senza precedenti, molti ricercatori sono ottimisti. Le prossime generazioni di antivirali SARS-CoV-2 potrebbero non solo cambiare la natura della pandemia, ma potrebbero migliorare il nostro arsenale antivirale in modo da essere meglio preparati per la prossima grande minaccia di malattie infettive. "Non c'è limite alla creatività e alla novità in tutti questi nuovi obiettivi", ha affermato Freeman. "Quali funzionano e quali no, non lo so, ma penso che il futuro sia davvero roseo per il numero di antivirali che verranno sviluppati nel prossimo decennio".

Grazie a Lillian Barclay per la versione modificata di questo articolo.

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