New Study Explores Cell Receptor Crucial for Cardiovascular Health

8 agosto 2022 - Le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte nel mondo. Il principale fattore che contribuisce a questi dolori è l'ipertensione o l'ipertensione.

Sebbene ci siano trattamenti per la condizione, che colpisce decine di milioni di americani, questi trattamenti non sono privi di effetti collaterali e alcuni tipi di disturbo sono resistenti al trattamento. Pertanto, la necessità di terapie più efficaci per trattare le malattie associate all'ipertensione è acuta, poiché l'illustrazione mostra una porzione del recettore pGC-A, noto come dominio extracellulare, che sporge dalle superfici cellulari del sistema cardiovascolare. Piccole molecole si legano ai recettori ed esercitano un controllo preciso della pressione sanguigna. La nuova ricerca fornisce la prima occhiata ai recettori a lunghezza intera, un passo fondamentale nello sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento della pressione alta e di altri dolori.

Per raggiungere questo obiettivo, i biologi hanno bisogno di mappe più dettagliate dei meccanismi alla base della regolazione cardiovascolare. Uno di questi regolatori sono i recettori proteici che si trovano sopra le cellule del cuore e dei vasi sanguigni e fungono da canale per i messaggi che vengono trasmessi quando determinate molecole ormonali si legano ad esse.

Conosciuto come pGC-A, questo recettore di membrana agisce in qualche modo come un termostato, regolando sensibilmente la pressione sanguigna del corpo per mantenere l'omeostasi necessaria per la salute. Il recettore non solo funge da componente cellulare vitale per l'omeostasi vascolare e cardiaca, ma svolge anche un ruolo importante nel metabolismo dei lipidi ed è coinvolto nello sviluppo del cancro.

In un nuovo studio pubblicato nell'attuale numero di Scientific Reports, i ricercatori del Center for Applied Structural Discoveries dell'Arizona State University e i loro colleghi, in collaborazione con la Mayo Clinic di Rochester, hanno compiuto progressi fondamentali nel rivelare la struttura di pGC-A.

Lo studio fornisce la prima purificazione, caratterizzazione e analisi strutturale preliminare di un recettore proteico a lunghezza intera. I progressi della ricerca includono la cristallizzazione della proteina e la dimostrazione che questi cristalli deviano i raggi X, due passaggi importanti essenziali per risolvere la struttura.

Una comprensione più chiara di questo complesso recettore e dei suoi meccanismi di segnalazione apre la strada a un nuovo gruppo di farmaci antipertensivi, che potrebbero aiutare a scongiurare attacchi di cuore e ictus e migliorare il recupero da questi incidenti.

"Questo risultato è la prima descrizione della diffrazione di raggi X di una nuova classe di recettori proteici di membrana e rappresenta uno sforzo straordinario da parte del nostro studente laureato, Shangji Zhang", afferma Debbie Hansen, coautrice e ricercatrice di Biodesign. Le proteine ​​di membrana spesso richiedono anni di impegno e si basano su sviluppi critici simili".

Il coautore John C. Burnett, Jr., del Dipartimento di Medicina Cardiovascolare, Mayo Clinic, Rochester, ha sviluppato molecole candidate per nuovi farmaci antipertensivi, basati sulla struttura del recettore pGC-A.

Una minaccia al cardiopalma

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, più di un terzo dei decessi nel mondo può essere attribuito a malattie cardiovascolari. La pressione alta è tra i principali fattori che contribuiscono allo sviluppo di malattie cardiovascolari.

Il carico dell'ipertensione è in costante aumento, il che ha portato a una recente raccomandazione dal rapporto del National Heart, Lung, and Blood Institute's Hypertension Working Group di "sviluppare nuovi farmaci e terapie per colpire diversi gruppi di pazienti ipertesi, come i pazienti con resistenza all'ipertensione."

Le forme di ipertensione resistenti al trattamento, che sono più probabili nei pazienti con obesità, diabete o funzionalità renale compromessa, rappresentano il 12-15% dei pazienti ipertesi. Questi individui mostrano una risposta limitata o scarsa ai trattamenti esistenti. La condizione può svilupparsi quando i vasi sanguigni diventano calcificati e rigidi, perdendo completamente la loro capacità di contrarsi e rilassarsi. Studi clinici dimostrano che il trattamento della pressione alta riduce il rischio di ictus del 35-40% e il rischio di insufficienza cardiaca del 50%.

Le malattie cardiovascolari comprendono le malattie cardiache reumatiche e congenite. Malattie coronariche, cerebrali e arteriose periferiche. trombosi venosa profonda; ed embolia polmonare. La malattia coronarica, una delle principali malattie mortali, si verifica quando il flusso sanguigno alle cellule del muscolo cardiaco è ridotto o ostruito, il che può portare a insufficienza cardiaca. Solo negli Stati Uniti, la condizione dovrebbe salire a 70 miliardi di dollari entro il 2030.

Nuove visioni iniziano a prendere forma

Il recettore transmembrana pGC-A esiste in tre forme primarie. Questa classe di recettori è così importante che costituisce la maggior parte dei bersagli farmaceutici. Per la maggior parte degli organismi, siano essi procarioti come batteri o eucarioti come mammiferi, il 20-30% dell'intero genoma è dedicato all'espressione delle proteine ​​transmembrana. Questi recettori sporgono dalla membrana esterna della cellula e penetrano in profondità nell'intima della cellula, spesso fungendo da canali per i segnali esterni che modulano il comportamento cellulare.

Tuttavia, la progettazione di farmaci per indirizzare le proteine ​​transmembrana richiede un progetto altamente dettagliato della struttura del recettore, di solito con una precisione a livello atomico. Utilizzando queste informazioni, i progettisti di farmaci possono progettare un farmaco che si leghi in modo selettivo e preciso al recettore cellulare, per produrre un risultato specifico.

Nel caso del pGC-A, le molecole leganti sono gli ormoni peptidici prodotti dalle cellule del sistema cardiovascolare. Conosciuti come ormoni peptidici natriuretici, si verificano in variazioni naturali e possono anche essere ingegnerizzati sinteticamente utilizzando la mutazione genetica. Parte dell'attività del recettore prevede la conversione di GTP in cGMP, una molecola necessaria per il normale funzionamento degli organi vitali.

"Il cuore non è solo una pompa, ma una ghiandola endocrina che produce un ormone molto benefico chiamato peptide diuretico atriale (ANP)", afferma Burnett. "Questo ormone svolge un ruolo importante nella pressione sanguigna, nei reni e nell'equilibrio metabolico".

scava più a fondo

Ad oggi, è stata caratterizzata solo la componente extracellulare del recettore pGC-A. Il presente lavoro è un passo importante verso la caratterizzazione della struttura a lunghezza intera, in particolare il dominio transmembrana e le regioni del dominio funzionale intracellulare, di cui attualmente si sa poco.

Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno utilizzato un metodo noto come espressione della proteina del baculovirus. Il processo prevede la trasformazione di cellule di insetti in mini fabbriche di produzione di proteine. Le cellule degli insetti sono simili alle cellule umane in termini di meccanismo di elaborazione delle proteine, tuttavia sono più facili ed economiche da coltivare rispetto alle cellule di mammifero. I vettori baculovirali consentono ai ricercatori di trasformare il virus dell'insetto in un mezzo per fornire la prescrizione genetica per una proteina.

Il processo prevede l'inserimento di un gene per trasformare il recettore in un tipo speciale di vettore del DNA noto come bacmid. Il bacmid ricombinante che trasporta il gene del recettore viene quindi utilizzato per infettare le cellule dell'insetto, che iniziano a produrre i baculovirus ricombinanti.

La proteina del recettore pGC-A può quindi essere estratta, purificata e sottoposta a cristallografia a raggi X per determinarne la struttura. Questo processo è difficile, laborioso e soggetto a fallimenti per diversi motivi. Solo alcune delle molte proteine ​​transmembrana presenti sono state completamente descritte, rendendo la caratterizzazione iniziale di pGC-A un'impresa impressionante.

Il sistema di espressione delle cellule di insetto offre numerosi vantaggi per l'espressione proteica, specialmente nel caso di proteine ​​di membrana come pGC-A. Questa tecnologia rende più facile per i ricercatori estrarre le proteine ​​di membrana correttamente ripiegate direttamente dalla membrana cellulare, confrontando l'espressione batterica delle comuni proteine ​​non ripiegate e non funzionali con l'espressione convenzionale in Escherichia coli (E. coli).

Linea dell'orizzonte

"Questo è stato un grande risultato", afferma Hansen. "Le proteine ​​transmembrana non sono facili da purificare e sono stato anche in grado di ottenere la cristallizzazione delle proteine ​​e la diffrazione dei raggi X".

Un'ulteriore purificazione e migliori dati di diffrazione consentiranno infine la caratterizzazione strutturale a livello atomico.

La ricerca apre le porte alla caratterizzazione dettagliata di altre proteine ​​transmembrana, che potrebbero eventualmente trovare la loro strada in farmaci efficaci per controllare la pressione alta e un'ampia gamma di altre condizioni mediche.

"L'obiettivo principale è sviluppare farmaci avanzati basati sull'ANP e sui suoi recettori mirati nell'uomo per il trattamento dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca e dell'obesità", afferma Burnett. "Il lavoro dei team ASU e Mayo riportato in Scientific Reports aiuta a svelare il segreto dell'obiettivo del futuro e accelererà lo sviluppo di nuovi farmaci e aiuterà davvero i pazienti di tutto il mondo".

Petra Fromm, direttrice del Center for Applied Structural Discovery e autrice principale di questo studio che ha servito come supervisore del dottorato di ricerca di Chang, è entusiasta dell'impatto significativo di questo lavoro.

"Le malattie metaboliche sono una delle minacce per la salute più significative nel 21° secolo, con diabete, ipertensione e malattie cardiache che mietono milioni di vite ogni anno e i numeri sono in crescita. Il lavoro sul recettore pGC-A ha il potenziale per sviluppare un farmaco efficace che riduce i sintomi ", ha detto. Senza gravi effetti collaterali.

Per maggiori informazioni: https://asuonline.asu.edu/

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