No dementia, cognitive risk with PCSK9 inhibition; statin findings mixed

08 agosto 2022

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Fonte/Informazioni

Divulgazioni: Lohoff non ha fornito informazioni finanziarie rilevanti. Ferenc ha riferito di aver ricevuto borse di ricerca da Amgen, Esperion Therapeutics, Merck, Novartis e Pfizer; Riceve commissioni di consulenza e consulenze e conferenze da Amgen, AstraZeneca, CiVi Pharma, dalCOR, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, KrKa Pharmaceuticals, Merck, Mylan, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Regeneron, Sanofi, The Medicines Company e Viatris.

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I dati di uno studio basato sulla genetica mostrano che l'inibizione di PCSK9 non influisce sulla funzione cognitiva o sul rischio di demenza; Tuttavia, l'uso di statine può essere associato a qualche deterioramento delle prestazioni cognitive che è controbilanciato da eventuali benefici CV.

Folke W. Lohof

"L'inibizione di PCSK9, modellata tramite metodi di randomizzazione genomica mendeliana, ha un profilo epistatico neutro", Falck W. Lohoff, MD, Il capo della divisione di genomica clinica e terapia sperimentale e uno scienziato ricercatore clinico di Lasker presso il National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism presso il National Institutes of Health, hanno detto a Healio. "Sebbene abbiamo notato alcuni potenziali effetti neurocognitivi negativi con le statine, la dimensione dell'effetto era piccola e potrebbe non superare i noti benefici cardiovascolari".

Grafico che mostra i risultati basati sui dati di associazione dell'intero genoma.
I dati sono stati derivati ​​da Rosoff DB, et al. J Am Cool Cardiol. 2022; doi: 10.1016/j.jacc.2022.05.041.

Sicuro per inibire PCSK9

Utilizzando statistiche riassuntive a livello di associazione a livello di genoma disponibili pubblicamente per LDL, Lohoff e colleghi hanno estratto polimorfismi a singolo nucleotide in 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR) e PCSK9. I ricercatori hanno eseguito una randomizzazione mendeliana mirata ai farmaci, avvicinando il potenziale effetto neurocognitivo dell'inibizione PCSK9 e HMGCR basata su farmaci utilizzando sette risultati per la funzione cognitiva (tra cui prestazioni cognitive e intelligenza fluida utilizzando punteggi di ragionamento verbale-numerico) e quattro risultati correlati alla demenza ( compreso il morbo di Alzheimer). grado di progressione della malattia e deposito di amiloide cerebrale).

I risultati sono riportati in Giornale dell'American College of Cardiology.

Utilizzando i dati di un campione raggruppato di 740.000 partecipanti, i ricercatori hanno scoperto che le stime degli effetti per l'inibizione di PCSK9 erano nulle per ciascun risultato correlato alla cognizione.

"I nostri dati indicano che l'inibizione a lungo termine di PCSK9 è sicura dal punto di vista del rischio neurocognitivo e di demenza", ha detto Lohoff a Healio. "In definitiva, sono necessari studi clinici per confermare le nostre osservazioni".

I ricercatori scrivono che i risultati sono importanti per alleviare la preoccupazione in corso sull'integrità neurocognitiva dell'inibizione di PCSK9 che potrebbe contribuire al suo sottoutilizzo.

Farmacovigilanza continua con statine

In accordo con i risultati del PCSK9, i ricercatori hanno notato diverse associazioni negative tra l'inibizione dell'HMGCR e gli esiti cognitivi, inclusa la diminuzione delle prestazioni cognitive (beta = -0,082; IC 95%, da -0,16 a -0,008; q = .03), tempo di reazione (beta = 0,00064; IC 95%, 0,0003-0,00098; q = .0002) e la superficie corticale (beta = -0,18; IC 95%, da -0,35 a -0,014; q = .03).

Abbiamo identificato potenziali relazioni tra l'inibizione persistente dell'HMGCR e gli esiti cognitivi (ridotta superficie corticale, scarso tempo di reazione e prestazioni cognitive ridotte) in linea con alcuni monitoraggi post-marketing, case report e analisi basate su indagini sui pazienti che identificano il deterioramento cognitivo con le statine, i ricercatori Studi precedenti hanno anche riportato che gli effetti collaterali cognitivi associati all'uso di statine si invertono con l'interruzione del trattamento.Dato che le statine sono tra le classi di farmaci più comuni, i nostri risultati, insieme a queste osservazioni, suggeriscono una persistenza della vigilanza farmacocinetica da parte di medici e funzionari della sanità pubblica”.

Non c'erano associazioni tra l'inibizione di PCSK9 o HMGCR e biomarcatori della progressione della malattia di Alzheimer o del rischio di demenza a corpi di Lewy.

Inoltre, gli autori hanno avvertito che le stime dell'effetto avverso dell'inibizione dell'HMGCR suggeriscono che sono necessari ulteriori studi, ma che i risultati non superano i benefici CV dell'uso di statine.

Insieme, questi risultati dovrebbero aiutare ad alleviare le preoccupazioni persistenti sul declino cognitivo e altri effetti neurocognitivi negativi che possono contribuire al sottoutilizzo di queste classi terapeutiche cardiovascolari.

Interpretare i risultati “con cautela, intenzionalità e cautela”

Brian A Ference

In un editoriale correlato, Brian A Ference, MD, MSc, MSc, FACC, FESC, Il direttore esecutivo del Center for Natural Randomized Trials dell'Università di Cambridge, ha scritto che la comunità CV dovrebbe essere certa che i dati non forniscono prove convincenti che il trattamento con statine può causare deterioramento cognitivo.

"Di conseguenza, le persone che assumono statistiche non dovrebbero interrompere il trattamento per paura che le statine possano causare deterioramento cognitivo", ha scritto Ference. Invece, questo studio è un esempio importante del perché gli effetti clinici degli studi di randomizzazione mendeliana per indirizzare i farmaci devono essere interpretati con attenzione, deliberazione e prudenza per evitare di "causare" danni ai pazienti.

Riferimento:

Ference Ba. J Am Co. Societàaper cardiolo. 2022; doi: 10.1016/j.jacc.2022.06.007.

per maggiori informazioni:

Falck W. Lohoff, MD, Può essere contattata all'indirizzo falk.lohoff@nih.gov.

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