Engineering the Microbiome to Potentially Cure Disease

Rappresentazione artistica del concetto di batterio originale riprogettato che funge da struttura per l'introduzione di terapie nel microbioma intestinale per il trattamento o la cura di malattie. Fonte immagine: Thom Leach, Amoeba Studios

All'interno dell'intestino umano vivono trilioni di batteri e altri microrganismi che possono colpire una varietà di malattie umane croniche, tra cui obesità, diabete di tipo 2, aterosclerosi, cancro, steatosi epatica non alcolica e malattie infiammatorie intestinali.

Molte malattie sono associate a uno squilibrio o squilibrio nel microbioma intestinale. Anche nelle malattie che non coinvolgono il microbioma, i batteri intestinali forniscono un importante punto di accesso che permette la modifica di molti sistemi fisiologici.

La modifica per trattare, e forse anche curare, queste condizioni ha generato un notevole interesse, portando allo sviluppo di terapie batteriche vive (LBT). Un'idea alla base delle LBT è quella di progettare ospiti batterici, o scheletri, per produrre terapie in grado di riparare o ripristinare una sana funzione e diversità microbica.

Gli sforzi attuali si sono concentrati principalmente sull'uso di ceppi batterici probiotici di Batteroidi o Lattobacillo famiglie o Escherichia coli che sono stati utilizzati per decenni in laboratorio. Tuttavia, questi sforzi sono in gran parte falliti perché i batteri ingegnerizzati introdotti nell'intestino generalmente non sopravvivono in un ambiente ostile in primo luogo.

L'incapacità di spostarsi o addirittura sopravvivere nell'intestino richiede una frequente risomministrazione di questi ceppi batterici e spesso si traduce in effetti incoerenti o nessun effetto. Questo fenomeno è forse più pronunciato negli individui che assumono probiotici, dove questi batteri benefici non sono in grado di competere con i microrganismi nativi dell'individuo e scompaiono abbastanza rapidamente.

Amir Zarinbar, MD, assistente professore di medicina presso l'Università della California, San Diego School of Medicine e gastroenterologo presso UCSD Health, ha detto a UCSD Health. Gli studi sull'uomo pubblicati che utilizzano LBT ingegnerizzati hanno dimostrato la sicurezza, ma devono ancora dimostrare l'inversione della malattia. Pensiamo che ciò possa essere dovuto a problemi coloniali".

In uno studio proof-of-concept, pubblicato nel numero online di Cell del 4 agosto 2022, Zarinbar e colleghi della San Diego School of Medicine dell'Università della California riportano questo ostacolo utilizzando i batteri nativi nei topi come struttura di rilascio del transgene. Capace di causare alterazioni persistenti e forse anche curative nell'intestino e di invertire patologie patologiche.

Utilizzando questo metodo, il gruppo ha scoperto che potrebbe fornire un trattamento a lungo termine in un modello murino di diabete di tipo 2.

"In teoria, i batteri originali sono già adattati al massimo all'ambiente lucido", ha detto Zarinbar. "In questo modo, praticamente tutte le barriere alla vaccinazione vengono aggirate e diventate una struttura ideale per l'erogazione terapeutica".

Nello studio, il team di ricerca ha dimostrato che possono resistere allo stress batteri coli Il suo habitat ospite e progettato per esprimere transgeni che influenzano la funzione degli organi, come i livelli di glucosio nel sangue. I batteri originali modificati sono stati quindi reintrodotti nell'intestino del topo.

distanza Non collegata Il trattamento, ha detto Zarinbar, che i batteri originali e ingegnerizzati che sono stati trapiantati nell'intestino per la vita dei topi trattati, hanno mantenuto la loro funzionalità e migliorato la risposta del glucosio nel sangue per diversi mesi. I ricercatori hanno anche dimostrato che un batterio simile potrebbe essere ingegnerizzato nell'essere umano originale batteri coli.

"Questo lavoro è un passo entusiasmante per dimostrare che le terapie batteriche vive possono essere utilizzate per trattare o forse anche trattare condizioni croniche", ha detto il primo autore dello studio Bailey Russell, ora uno studente laureato ad Harvard.

In linea di principio, le terapie batteriche vive possono essere un'opzione relativamente non invasiva, a basso rischio e conveniente per il trattamento di una serie di malattie. Merita più esplorazione. C'è ancora molto lavoro da fare, ma sarà emozionante vedere questa tecnologia espandersi nei prossimi anni".

Zarinbar ha affermato che la riluttanza di alcuni gruppi a utilizzare batteri nativi e non incorporati invece di ceppi di laboratorio noti è motivata dal presupposto che siano difficili da coltivare e modificare, sebbene gli autori dello studio notino che studi recenti hanno dimostrato che possono essere continuamente modificati utilizzando lo stato - metodi all'avanguardia.

"Nessuno dei singoli passaggi che abbiamo utilizzato o descritto è stato particolarmente impegnativo, ma presi insieme sono considerati nuovi. Insieme, dimostrano chiaramente che possiamo ottenere ciò che non è stato ancora ottenuto utilizzando altri approcci di biologia sintetica". manipolazione dell'ambiente intestinale, ha spiegato Zarinbar, lucida per creare effetti fisiologici duraturi".

I coautori sono: Stephen D. Brown, Nicole Seguenza, Irene May, Anand R Saran, Amolia Lingarago, Erica Maisie, Anna C. Dantas Machado, Antonio FM Pinto, Concepcion Sanchez, Lee Anna Rossetto, Yukiko Miyamoto, R. Alexander Richter, Lars Ekman, Jeff Hesty, David J. è Samuel B. Ho, UC San Diego e VA Health Sciences; e Alan Sagatilian, Salk Institute for Biological Studies.

Funding and support for this research came, in part, from the National Institutes of Health (grants F32 DK113721, F31 HD106762, R01 HL148801-02S1, T32 AR064194, T32 GM007752, K08 DK102902, R03 DK114536, R21609 MH117780, R01 EB0301345719, P01HL30 CA1530 , P30 DK063491, P30 CA014195, P50 AA011999 e UL1 TR001442), Glenn Foundation for Medical Research Postdoctoral Fellowships in Aging Research, University of California, San Diego Euriborex Center, UCLA, Borsa di studio AFAR per docenti junior, National PKU Center, American Heart Association Beginning Grant in Aid (16BGIA27760160), Kavli Institute for Brain and Mind presso UCSD, ha assegnato la John Isenberg Fellowship, il AASLD Liver Scientific Award e l'AGA Microbiome Young Investigator Award.


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