Mitochondrial DNA Mutations Linked to Heart Disease Risk

In questa micrografia, i macrofagi umani (un tipo di cellula immunitaria) sono mostrati dopo la riduzione del gene DNMT3A. La grande struttura verde è il nucleo della cellula. Il colore rosso indica la presenza della proteina citoplasmatica. Piccoli punti verdi rappresentano il DNA mitocondriale che è fuggito dal nucleo nel citoplasma, innescando una risposta infiammatoria.

I mitocondri sono organelli che si trovano nella maggior parte delle cellule, famosi per generare l'energia chimica necessaria per eseguire le funzioni cellulari. Tuttavia, i ricercatori stanno scoprendo sempre più come la funzione mitocondriale - e il suo squilibrio - svolga un ruolo importante in molte malattie, persino nell'invecchiamento.

In un nuovo studio pubblicato nel numero online di Immunity del 4 agosto 2022, gli scienziati della University of California San Diego School of Medicine e del Salk Institute for Biological Studies riportano un sorprendente legame tra mitocondri e infiammazione e DNMT3A e TET2, due coppie di geni che normalmente aiutano a regolare la crescita delle cellule del sangue, ma quando si verifica una mutazione, è associata a un aumentato rischio di aterosclerosi.

"Abbiamo scoperto che i geni DNMT3A e TET2, oltre alla loro normale funzione di alterare i marcatori chimici della regolazione del DNA, attivano direttamente l'espressione di un gene coinvolto nelle vie infiammatorie mitocondriali, suggerendo un nuovo bersaglio molecolare per le terapie aterosclerotiche", ha detto Gerald. Shadel, PhD, coautore e direttore del San Diego Nathan Schock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging presso il Salk Institute. "Interagisce anche con le vie infiammatorie mitocondriali, il che suggerisce un nuovo bersaglio molecolare per le terapie aterosclerotiche".

Durante lo studio del ruolo delle mutazioni DNMT3A e TET2 nell'ematopoiesi clonale, che si verifica quando le cellule staminali iniziano a produrre nuovi globuli con la stessa mutazione genetica, l'autore senior dello studio Christopher Glass, MD, PhD, professore nei dipartimenti di medicina e Cell and Cell Science ha osservato Molecular Medicine presso la San Diego School of Medicine dell'Università della California e colleghi hanno scoperto che i segnali infiammatori anormali associati alla carenza di DNMT3A e TET2 nelle cellule del sangue hanno svolto un ruolo chiave nella risposta infiammatoria che promuove lo sviluppo dell'aterosclerosi.

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Christopher Glass, MD, PhD, professore nei dipartimenti di medicina e medicina cellulare e molecolare presso l'Università della California, San Diego School of Medicine.

Ma rimaneva la domanda su come i geni DNMT3A e TET2 siano coinvolti nell'infiammazione e nell'aterosclerosi, l'accumulo di placche di grasso nelle arterie e la causa alla base delle malattie cardiovascolari. Si stima che la metà degli americani di età compresa tra i 45 e gli 84 anni soffra di aterosclerosi, l'unica grande causa di morte negli Stati Uniti e nei paesi occidentali.

"Il problema era che non riuscivamo a capire come fossero coinvolti DNMT3A e TET2 perché le proteine ​​che codificano apparentemente fanno cose opposte in termini di regolazione del DNA", ha detto Glass. "La loro attività antagonista ci ha portato a credere che potrebbero esserci altri meccanismi in gioco, il che ci ha spinto ad adottare un approccio diverso e a contattare Shadel, che ha scoperto lo stesso percorso di infiammazione anni prima mentre esaminava le risposte allo stress del DNA mitocondriale".

cosa hanno trovato

All'interno dei mitocondri c'è un sottoinsieme unico del DNA della cellula che deve essere adeguatamente regolato e condensato per mantenere la normale funzione. Il team di Shadel ha precedentemente studiato gli effetti dello stress del DNA mitocondriale rimuovendo il TFAM, un gene che aiuta a garantire il corretto confezionamento del DNA mitocondriale.

Shadel e colleghi hanno determinato che quando i livelli di TFAM diminuiscono, il DNA mitocondriale viene espulso dai mitocondri e nella cellula, innescando gli stessi allarmi molecolari che avvertono le cellule dell'invasione di batteri o virus e innescando un percorso molecolare difensivo che porta a una risposta infiammatoria.

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Gerald Schadell, Ph.D., è direttore del San Diego Nathan Schock Center of Excellence in the Fundamental Biology of Aging presso il Salk Institute for Biological Studies.

Glass e Schadel Laboratories hanno collaborato per comprendere meglio perché le mutazioni DNMT3A e TET2 hanno portato a risposte infiammatorie simili a quelle osservate durante lo stress del DNA mitocondriale. I team hanno applicato l'ingegneria genetica e gli strumenti di imaging cellulare per esaminare le cellule di persone con cellule normali, quelle con mutazioni con perdita di funzione nell'espressione di DNMT3A o TET2 e quelle con aterosclerosi.

Hanno scoperto che la riduzione sperimentale dell'espressione di DNMT3A o TET2 nei globuli normali ha prodotto risultati simili alle cellule del sangue che avevano perso mutazioni funzionali e cellule del sangue da pazienti con aterosclerosi. In tutti e tre i casi si è verificata un'aumentata risposta infiammatoria.

Hanno anche osservato che livelli più bassi di espressione di DNMT3A e TET2 nelle cellule del sangue hanno comportato una diminuzione dell'espressione di TFAM, che a sua volta ha portato a un DNA mitocondriale incapsulato in modo anomalo, con conseguente infiammazione dovuta al rilascio di DNA mitocondriale.

"Abbiamo scoperto che le mutazioni DNMT3A e TET2 inibiscono la loro capacità di legare e attivare il gene TFAM", ha detto il primo autore Isidoro Cobo, PhD, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Glass. La perdita o la riduzione di questa attività di legame provoca il rilascio di DNA mitocondriale e un'eccessiva risposta proinfiammatoria nei mitocondri. Pensiamo che questo possa esacerbare l'accumulo di placca nell'aterosclerosi".

Shadel ha affermato che i risultati ampliano e approfondiscono la comprensione della funzione mitocondriale e del loro ruolo nella malattia.

"È molto emozionante vedere la nostra scoperta sull'esaurimento del TFAM che causa lo stress e l'infiammazione del DNA mitocondriale direttamente correlati a una malattia come l'aterosclerosi", ha detto Shadel. "Da quando abbiamo scoperto questo percorso, c'è stato un aumento dell'interesse per i mitocondri coinvolti nell'infiammazione e numerosi rapporti che collegano il rilascio del DNA mitocondriale ad altri contesti clinici".

Esistono già terapie che prendono di mira le vie di segnalazione infiammatoria per molte altre malattie. Glass e Schadel ritengono che il blocco dei percorsi che esacerbano l'aterosclerosi nei pazienti con mutazioni TET2A e DNMT3A potrebbe costituire la base per nuove terapie.

I coautori sono: Tiffany N. Tanaka, Addison Lana, Calvin Young, Claudia Hahn, Johannes Schlachtke, Jan Chalcombe, Bethany R. Vixen, Rick Z. Lee, Hana Fields, Randy J. Tsai e Raphael Behar, tutti alla UCSD. Kailash Chandra, Mangalhara, Salk; Mashito Sakai, Scuola di Medicina dell'Università della California a San Diego e Nippon, Giappone; Michael Mokry, Ospedale Pediatrico Wilhelmina, Paesi Bassi; e Quinn Prang e Mino Winther, Università di Amsterdam, Paesi Bassi.

Questa ricerca è stata supportata, in parte, da Leducq Transatlantic Network Grant (16CVD01), National Institutes of Health (P01 HL147835, 1KL2TR001444, R01 AR069876, NS047101), European Molecular Biology Organization (ALTF 960-2018), ZonMw (09120011910025 ) e la Dutch Heart Foundation (GENIUSII e 2019B016) e la microscopia confocale (NSO47101).


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