Uncovering New Approaches to a Common Inherited Heart Disorder

La ricerca, guidata da Muhammad Riaz, PhD, Jinqiu Park, PhD, e Lorenzo Siwanan, MD, dei Kiang and Campbell Laboratories di Yale, fornisce un meccanismo per identificare le anomalie associate alla condizione genetica del cuore, la cardiomiopatia ipertrofica (HCM), in cui le pareti del ventricolo sinistro diventano innaturalmente spesse e spesso rigide. I risultati vengono visualizzati nel diario Rotazione.

I pazienti con HCM familiare hanno un rischio maggiore di morte improvvisa, insufficienza cardiaca e aritmie. L'HCM è la cardiopatia ereditaria più comune, che colpisce 1 persona su 500. Si pensa che la malattia sia causata da mutazioni che regolano la contrazione del muscolo cardiaco, che danneggia la capacità del cuore di pompare il sangue. Tuttavia, i meccanismi alla base della malattia sono poco conosciuti.

In questo studio multimodello, i ricercatori hanno utilizzato approcci con cellule staminali per comprendere i meccanismi che guidano l'HCM ereditato. Questa tecnologia, indotta con cellule staminali pluripotenti (iPSC), potrebbe accelerare la comprensione delle cause genetiche della malattia e sviluppare nuovi trattamenti utilizzando le cellule del paziente.

"Questo è un umile esperimento che i fenotipi della malattia del paziente insegnano ai ricercatori le conoscenze di base essenziali che aprono la strada a terapie nuove e innovative. Inoltre, la nostra ricerca ha creato un modello impressionante per aiutare molti medici della Yale University School of Medicine e dello Yale New Haven Hospital scoprire approfondimenti meccanicistici sulla progressione della malattia utilizzando iPSC specifici per il paziente e ingegnerizzati con tessuti". Medicina (cardiologia) e patologia.

"Volevamo capire il meccanismo della malattia e trovare una nuova strategia di trattamento", ha detto Park.

Questo concetto ha avuto origine da un paziente di 18 mesi che ha sperimentato l'HCM familiare. Collaborando con Daniel Jacoby, MD, assistente professore di medicina cardiovascolare ed esperto di HCM, che ha fornito assistenza medica a questo paziente, Park e il team hanno utilizzato le tecniche delle cellule staminali per affrontare una domanda fondamentale, i meccanismi patologici alla base dell'HCM. Hanno raccolto 10 cc di sangue del paziente e hanno inserito fattori di cellule staminali nelle cellule del sangue per generare iPSC autorinnovabili. Applicando la conoscenza cardiaca, convincono le iPSC in cardiomiociti specifici del paziente (cellule cardiache) per studi cardiologici. "Abbiamo scoperto un meccanismo generale che spiega la progressione della malattia", ha detto Park.

Successivamente, hanno progettato tessuti cardiaci che assomigliavano allo scenario della malattia precoce del giovane paziente. La malattia si presentava in forma grave a 18 mesi di età, indicando che la malattia era iniziata nella fase fetale/neonatale.

La fase successiva dello studio è stata quella di ricreare un modello 3D che è stato utilizzato per simulare la progressione della malattia, comprese le proprietà meccaniche come la contrazione e la produzione di forza per quel muscolo, per capire quanta forza è in gioco se la mutazione è presente. Ciò è stato fatto in collaborazione con Stuart Campbell, Ph.D., e Siwanan del Dipartimento di Ingegneria Biomedica della Yale University. Oltre alla modellazione computazionale della contrazione muscolare, gli autori hanno sviluppato potenti sistemi che hanno permesso loro di esaminare le proprietà biomeccaniche dei tessuti a livelli tridimensionali.

Infine, utilizzando tecniche avanzate di modifica genetica, il team di ricerca ha modificato queste mutazioni. Hanno scoperto che dopo aver corretto le mutazioni, la malattia era invertita. Queste intuizioni sulle mutazioni proteiche miogeniche potrebbero portare a nuovi trattamenti per l'HCM e altre malattie. L'interazione tra le mutazioni potrebbe anche indicare che lo stesso meccanismo biomeccanico è presente in altre condizioni come la cardiopatia ischemica.

"Possiamo applicare questi risultati alle malattie cardiache associate all'ipertensione, al diabete o all'invecchiamento", ha affermato Riad.

"Una delle sfide principali era che dovevamo generare iPSC dalla famiglia del paziente", ha aggiunto Riad. Utilizzando questa tecnica, Park è stato in grado di ricostituire le cellule primarie dalle cellule di un paziente con HCM, un processo che richiede più di un mese. Riad e Park hanno utilizzato le cellule staminali per determinare il ruolo vitale del rimodellamento dei tessuti patologici, causato da mutazioni nella cardiomiopatia ipertrofica.

"Ci auguriamo che i nostri risultati vengano replicati nella comunità scientifica", ha affermato Riad. "Questo è un esempio di ricerca da letto a banco, in cui gli scienziati estraggono materiali dalle cliniche, eseguono l'esperimento in laboratorio e quindi scoprono nuovi modi per curare i pazienti".

Gli autori notano inoltre che il sequenziamento dell'RNA può essere utilizzato come guida per caratterizzare la malattia a livello molecolare. Gli scienziati potrebbero essere in grado di identificare farmaci più mirati esaminando le proprietà biomeccaniche dei tessuti. "Ora possiamo esaminare diversi farmaci per vedere se qualcuno di loro è in grado di salvare il fenotipo", hanno detto.

Riad, ora ricercatore associato nel laboratorio di Qyang, ha iniziato come ricercatore sul cancro. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Erasmus University Medical Center di Rotterdam, Paesi Bassi. In seguito ha studiato le malattie genetiche nelle malattie muscoloscheletriche prima di entrare in laboratorio nel 2017.

Park, anch'egli del Qyang Lab, si è laureato alla Seoul National University, in Corea del Sud, nel 2013. Ha completato la sua ricerca post-dottorato presso l'Università del Missouri, dove si è concentrato sulla biologia vascolare e sulle aree emergenti nella tecnologia delle cellule staminali.

Lorenzo R. Siwanan della Yale University, MD, Ph.D., Young-Ming Ren, Ph.D., Jonas Chuan, Ph.D., Subhash K Das, Ph.D., Paul T. Pomianowski, M.D., Yan Huang, Ph.D., Matthew W. Ellis, BS, Jesse Lu, PhD, Caihong Qiu, PhD, George Tellides, MD, PhD, John Hwa, MD, PhD, Lawrence H. Young, MD, Daniel L. Jacoby, MD e Yibing Qyang hanno contribuito a questo studio. Ulteriori coautori sono Julie Liu dell'Indiana University, PhD, e Li Yang, PhD. Lujin Song, Ph.D. della Columbia University, Ph.D. di Masayuki Yazawa e Ai Bing Chen, M.D., Ph.D.

I finanziamenti per la ricerca sono arrivati, in parte, dal National Institutes of Health, dal Dipartimento della Difesa e dall'American Heart Association.

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