Germline Mutations in CIDEB and Protection against Liver Disease | NEJM

Riepilogo

sfondo

Il sequenziamento dell'esoma può consentire a centinaia di migliaia di persone di identificare rare varianti geniche codificanti per proteine ​​associate alla protezione contro malattie umane come la cirrosi, fornendo una strategia per scoprire nuovi bersagli terapeutici.

Metodi

Abbiamo eseguito il sequenziamento dell'esoma multistadio e l'analisi del collegamento genetico per identificare i geni in cui rare varianti codificanti proteine ​​erano associate ai fenotipi del fegato. Abbiamo eseguito esperimenti in vitro per caratterizzare ulteriormente le associazioni.

conseguenze

L'analisi multistadio ha incluso 542.904 persone con dati disponibili sui livelli di aminotransferasi epatica, 24.944 pazienti con vari tipi di malattie del fegato e 490.636 persone senza malattie del fegato. Abbiamo scoperto che rare varianti di codifica in APOBE il ABCB4E il SLC30A10E il TM6SF2 È stato associato ad un aumento dei livelli di aminotransferasi e ad un aumentato rischio di malattie del fegato. Abbiamo anche riscontrato che le variabili in CIDEB, che codifica per una proteina strutturale presente nelle goccioline lipidiche epatiche, ha avuto un effetto protettivo. L'onere delle rare variabili di perdita di lavoro prevista e delle variabili di errore in CIDEB (frequenza portante comune, 0,7%) era associato a livelli più bassi di alanina aminotransferasi (beta per allele, -1,24 U per litro; intervallo di confidenza al 95%). [CI], da 1,66 a 0,83; P = 4,8 x 10-9) con una probabilità inferiore del 33% di sviluppare una malattia epatica per qualsiasi causa (odds ratio per ciascun allele, 0,67; IC 95%, da 0,57 a 0,79; P = 9,9 × 10).-7). Rare varianti di codifica in CIDEB Erano associati a un rischio ridotto di malattie del fegato per diverse cause sottostanti e diversi gradi di gravità, inclusa la cirrosi di qualsiasi causa (odds ratio per ciascun allele, 0,50; intervallo di confidenza al 95%, 0,36-0,70). Tra i 3.599 pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica, ci sono rare varianti di codifica in CIDEB Erano associati a un punteggio di attività della steatosi epatica non alcolica inferiore (beta per allele in unità puntiformi, 0,98; intervallo di confidenza al 95%, da -1,54 a -0,41). [scores range from 0 to 8, with higher scores indicating more severe disease]). Nei lignaggi cellulari dell'epatoma umano sfidati con protozoi, CIDEB Il piccolo knockdown dell'RNA sovrapposto ha impedito l'accumulo di grandi goccioline lipidiche.

Conclusioni

Mutazioni rare nella linea germinale CIDEB Dà grande protezione dalle malattie del fegato. (Finanziato da Regeneron Pharmaceuticals.)

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