Recap: Implications of TKI Plus Immunotherapy Combinations for RCC

Un gruppo di oncologi sta esaminando una pubblicazione di Robert J. Motzer, MD, e colleghi sui dati dello studio CLEAR per lo screening di lenvatinib più pembrolizumab o everolimus per il carcinoma a cellule renali avanzato.

I nuovi regimi di combinazione che includono gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) e gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) stanno eliminando le vecchie terapie mirate a agente singolo come standard di cura (SOC) nel carcinoma a cellule renali (RCC). Pertanto, il trattamento in prima linea dei pazienti con carcinoma a cellule renali richiede un approccio intelligente e un attento monitoraggio dei dati emergenti.

Per mettere in prospettiva i progressi nel trattamento del carcinoma a cellule renali, Thomas Bowles, MD, MBBSnon appare altro che un altro tumore maligno genitourinario: il cancro alla vescica.

"Nel cancro della vescica, lottiamo per spingere la sopravvivenza mediana da 10 mesi a 14 mesi", ha affermato Powles, professore di oncologia genitourinaria, capo della ricerca sui tumori solidi e direttore del Barts Cancer Center presso il St Bartholomew's Hospital di Londra. "Tuttavia, sono stati compiuti enormi progressi nel cancro del rene con due grandi gruppi di farmaci: ICSI e terapie mirate al VEGF".

L'anno scorso, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato TKI lenvatinib (Lenvima) in combinazione con ICI pembrolizumab (Keytruda) come trattamento iniziale per gli adulti con carcinoma a cellule renali avanzato.1 Il consenso si basava sui dati dello studio di fase III CLEAR (NCT02811861), che mostrava un miglioramento dell'endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS) con il gruppo SOC rispetto a sunitinib (Sutent).2

Unisciti a Bowles Rana R. Mackay, MDProfessore Associato di Medicina presso l'Università della California, San Diego, per discutere recentemente di CLEAR e dei suoi effetti tra le linee Serie ospitata da CancerNetwork®. inoltre, Robert J. Motzer, MDÌ Marie Carlo, MDL'oncologo medico, entrambi del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, NY, ha ospitato la propria discussione sul campo e su come si svolge nella loro pratica.

Per eccellere e rimanere senza progresso

Nello studio CLEAR, 1069 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere lenvatinib orale ogni giorno a 20 mg più 200 mg di pembrolizumab per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 355); o lenvatinib al giorno alla dose di 18 mg in combinazione con una dose orale giornaliera di 5 mg di everolimus (Afinitor; n=357); o sunitinib per via orale ogni giorno a 50 mg per 4 settimane on/due settimane senza (n = 357).

Lenvatinib più pembrolizumab ha determinato una PFS media di 23,9 mesi rispetto a 9,2 mesi per sunitinib (HR, 0,39; IC 95%, 0,32, 0,49; S <.0001). Anche lenvatinib più everolimus ha sovraperformato sunitinib, con una PFS media di 14,7 mesi rispetto a 9,2 mesi (HR, 0,65; IC 95%, 0,53–0,80; S <.001). I benefici di lenvatinib più pembrolizumab rispetto a sunitinib si sono estesi anche alla sopravvivenza globale, con le mediane non raggiunte in nessuno dei due gruppi e tassi a 24 mesi rispettivamente del 79,2% contro 70,4% (HR, 0,66; IC 95%, 0,49-0,88; S = .005).

Stabilire nuovi standard

I risultati sono degni di nota, ha affermato Motzer, incluso un tasso di risposta obiettiva del 71,0% (IC al 95%, 66,3%-75,7%) con lenvatinib più pembrolizumab rispetto al 53,5% (IC al 95%, 48,3%-58,7%) con lenvatinib/everolimus rispetto a 36,1% (IC 95%, 31,2%-41,1%) con sunitinib. "È stata la PFS mediana più lunga che abbiamo visto in uno qualsiasi degli studi di fase 3 dell'RCC, con un tasso di risposta obiettiva superiore al 70% per la prima volta", ha affermato.

Carlo ha affermato che si è discusso a lungo sul fatto che la doppia immunoterapia, come nivolumab (Opdivo) più ipilimumab (Yervoy), sia migliore di una combinazione di un inibitore del PD-1 come pembrolizumab più un TKI come lenvatinib. Ha notato che i dati degli studi clinici per nivolumab più ipilimumab in un ambiente RCC a rischio medio-basso dallo studio CheckMate 214 (NCT022331749) hanno mostrato un tasso di risposta completa (CR) del 9%.3 Tuttavia, i nuovi dati per lenvatinib più pembrolizumab sono più forti.

“Con un tasso di CR del 16,1%, questa esperienza è decisamente, numericamente, molto interessante e [shows that lenvatinib plus pembrolizumab is] Può essere paragonato alla doppia immunoterapia. Questo incoraggia molte persone che credono ancora che solo la doppia immunoterapia porterebbe a tassi più elevati di risposta rapida".

Il dosaggio e la riduzione delle dosi sono essenziali

Data la dose prevista, Mackay ha affermato che è stato notato che i pazienti nel gruppo lenvatinib più pembrolizumab erano stati iniziati con una dose di 20 mg di lenvatinib. "La strategia qui era quella di iniziare con una dose più alta e abbassare rapidamente la dose se i pazienti manifestano tossicità, piuttosto che iniziare con una dose a metà e consentire un'escalation della dose", ha affermato.

Nello studio, il 68,8% dei pazienti nel gruppo ICI/TKI ha avuto una riduzione della dose di lenvatinib a causa di eventi avversi (AE) come diarrea e ipertensione.

È fondamentale che i fornitori preparino i loro pazienti alla possibilità di riduzione della dose, ha affermato Bowles, chiarendo che tali cambiamenti sono normali ed è di gran lunga preferibile ignorare gli eventi avversi. “Il punto è che non veniamo trattati con AE perché i pazienti possono avere un'esperienza orribile e [end up] Interrompere presto l'uso di droghe [for that reason]," Egli ha detto.

Valutazione della qualità della vita

Nell'aprile 2022, i ricercatori hanno pubblicato i dati sulla qualità della vita (QOL) relativi alla salute dello studio Claire. I dati hanno mostrato che i pazienti nel gruppo lenvatinib-più-pembrolizumab avevano un tempo medio più breve al primo deterioramento rispetto ai pazienti trattati con sunitinib, a 9,14 settimane contro 12,14 settimane per la valutazione funzionale dell'indice dei sintomi renali del trattamento del cancro (FKSI)-DRS; HR, 1.13; IC 95%, 0,94-1,35; Grado di registrazione S = 20. S = .17) e 9,43 settimane contro 9,14 settimane dalla scala analogica visiva EQ-5D (EQ-5D VAS; HR, 0,83; IC 95%, 0,70–0,99; log rank). S = .041).4

Tuttavia, i risultati sono stati invertiti per il tempo medio fino al deterioramento finale da FKSI-DRS (134,14 vs 117,43 settimane; HR, 0,70; IC 95%, 0,53–0,92; log rank). S = .0081) rispettivamente con pembrolizumab/lenvatinib rispetto a sunitinib. Allo stesso modo, un tempo medio più lungo al declino terminale è stato mantenuto nel gruppo sperimentale rispetto a sunitinib per EORTC QLQ-C30 GHS/QOL (rispettivamente 114,29 contro 75,14 settimane; HR, 0,60; IC al 95%, 0,47–0,77; log rank). S <.0001) ed EQ-5D VAS (124,86 vs 74,86 settimane; HR, 0,67; IC 95%, 0,53–0,85; log rank S = .0012). Nessuno degli strumenti ha mostrato differenze significative nella qualità della vita tra i sistemi.

Bowles ha affermato che il suo principale risultato è che lenvatinib più pembrolizumab non sembra essere dannoso, ma lui e McKay hanno notato che è importante avere un'interpretazione accurata dei dati della QOL, poiché non sono sempre diretti. Ad esempio, Mackay ha affermato che un paziente che non aveva sintomi all'inizio del trattamento probabilmente ha avuto un effetto QOL negativo, "perché all'inizio stavano bene".

Opzioni di trattamento in prima linea

Quando ha scelto la terapia in prima linea, Mackay ha detto che le piace considerare la scelta tra il "gioco lungo" o il "gioco corto". La durata di nivolumab/ipilimumab lo rende un'opzione interessante per il "gioco lungo".

Tuttavia, a McKay piacciono lenvatinib e pembrolizumab per alcuni pazienti, come quelli con malattie localmente avanzate che non possono essere eradicate, che hanno bisogno di giocare al gioco corto. “La popolazione ideale per questo gruppo [are those in whom] "Voglio vedere una risposta immediata a breve termine, per sradicarla", ha detto. “Il tasso di risposta è molto alto ed essenziale [progressive disease] Tasso molto basso. "

Bowles ha detto che pensa che i centri sanitari più piccoli, che curano solo un piccolo numero di pazienti ogni anno, potrebbero preferire scegliere un regime e attenersi ad esso. In questi casi, ha affermato, potrebbe essere più facile utilizzare una combinazione contenente VEGF TKI oltre all'immunoterapia. Ma ha detto che per alcuni pazienti una combinazione come ipilimumab e nivolumab funzionerebbe bene.

"Ad esempio, i pazienti con malattia a rischio moderato e possibilmente con metastasi a basso volume, per i quali non sono preoccupato per la progressione iniziale della malattia, sarebbero buoni candidati per nivolumab/ipilimumab", ha affermato.

Inferenza dei fattori di rischio

Carlo ha affermato che è importante che i medici scelgano un regime che funzioni per loro, considerando il profilo dell'AE e la strategia di aggiustamento della dose. Adotta un approccio aperto ed è pronta a consultare altri professionisti quando necessario. Ad esempio, ha affermato di aver trattato con successo pazienti con malattie autoimmuni lievi con regimi di immuno-oncologia.

“Utilizzo l'aiuto dei miei colleghi in modo diverso [departments, including] Dermatologi e gastroenterologi, perché il beneficio di sopravvivenza globale c'è e voglio assicurarmi di valutare tutto prima di decidere di somministrarli [immuno-oncology] disse Carlo.

Sia Carlo che Motzer hanno affermato che avrebbero evitato lenvatinib/pembrolizumab nei pazienti con una storia di ipertensione non controllata, un recente evento cardiaco o ictus. Quando prescrive il regime di trattamento, ha detto Motzer, avverte i pazienti di cercare cambiamenti nella pressione sanguigna.

“Io consiglio loro sempre di farlo [elevated blood pressure] "AE potrebbe verificarsi prima", ha detto Motzer. Fornisce al paziente i parametri, un bracciale per la pressione sanguigna e le istruzioni per chiamare se la pressione sanguigna peggiora.

Nei pazienti con carcinoma a cellule renali che non presentano fattori di rischio significativi, Bowles ha affermato che la terapia di combinazione sembra essere l'opzione migliore, dati tutti i dati. Ha detto: "Non devi trattare tutti in una volta, ma per [favorable-risk] Pazienti, quando si decide che hanno bisogno di un trattamento, a mio avviso sunitinib sembra essere un'opzione non ottimale”.

La ricerca dei migliori segni vitali

Il comitato ha affermato che, nonostante tutto l'entusiasmo per questi approcci combinati, scegliere il trattamento giusto non significa solo determinare se un paziente ha un profilo di malattia adeguato oa basso rischio. Una delle maggiori esigenze insoddisfatte nel campo, ha detto Mackay, è trovare un modo più accurato per prevedere quali pazienti avranno successo in un particolare trattamento. Sebbene siano disponibili trattamenti più efficaci, trovare biomarcatori affidabili rimane una sfida importante.

"C'è molta eccitazione nello spazio", ha detto McKay. "Ma penso anche che dobbiamo imparare di più per trovare il biomarcatore giusto".

Riferimenti

  1. La Food and Drug Administration statunitense ha approvato lenvatinib più pembrolizumab per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato. Food and Drug Administration. 11 agosto 2021. Accesso effettuato il 16 giugno 2022. https://bit.ly/3QyjZV3
  2. Motzer R, Alexeyev B, Raha C, et al; Investigatori del processo Claire. Lenvatinib più pembrolizumab o everolimus per carcinoma a cellule renali avanzato. In Angel J Med. 2021; 384 (14): 1289-1300. doi: 10.1056/NEJMoa2035716
  3. Motzer RJ, Tennair NM, McDermott DF, et al; CheckMate 214 investigatori. Nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib nel carcinoma a cellule renali avanzato. In Angel J Med. 2018; 378 (14): 1277–1290. doi: 10.1056/NEJMoa1712126
  4. Motzer R, Porta C, Alexeyev B, et al. Esiti relativi alla qualità della vita relativi alla salute nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato trattati con lenvatinib più pembrolizumab o everolimus rispetto a sunitinib (Clear): uno studio randomizzato di fase III. Lancetta Oncol. 2022; 23 (6): 768–780. doi: 10.1016/S1470-2045 (22) 00212-1
#Recap #Implications #TKI #Immunotherapy #Combinations #RCC

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.