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La Settimana delle Malattie Digestive, o DDW, è il più grande raduno mondiale di medici, ricercatori e altri professionisti specializzati nei campi correlati di gastroenterologia, epatologia, endoscopia e chirurgia.

All'incontro di quest'anno, docenti di gastroenterologia ed epatologia, borsisti e ricercatori della Michigan Medicine hanno introdotto una varietà di argomenti, dalla dieta a basso contenuto di FODMAP e il suo effetto sulla sindrome dell'intestino irritabile, alla lipodistrofia e al suo legame con le malattie del fegato.

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Qui, tre medici del Michigan parlano della loro ricerca distintiva.

Una variante codificante per le proteine ​​del gene SUN1 è associata a steatosi epatica e malattie metaboliche

Specialista del fegato e assistente professore Graham Brady, MD, PhD, In collaborazione con il gastroenterologo e professore di medicina interna, Elizabeth Spiliots, MD, PhD, MA, Salute pubblica, Per esaminare i geni correlati all'involucro nucleare e la loro relazione con la steatosi epatica e la steatoepatite non alcolica.

"La NAFLD è la malattia epatica cronica più comune negli Stati Uniti, che colpisce dal 25 al 30% della popolazione adulta", ha affermato Brady. "Sebbene sia una malattia molto comune e la maggior parte dei pazienti con questa condizione non svilupperà la cirrosi, una parte significativa si sviluppa, forse da qualche parte nell'intervallo del 5-10%".

Brady osserva che mentre i ricercatori sanno poco su come si manifesta la NAFLD, così come sulle condizioni ad essa associate, è probabile che ci siano più associazioni genetiche che devono ancora essere identificate.

"Circa il 50% del rischio di sviluppare questa condizione è genetico", ha detto. E cose come le malattie cardiovascolari e l'obesità, ad esempio, si aggiungono a questa statistica. Ma le componenti genetiche non sono ancora del tutto comprese".

Secondo Brady, ci sono rare mutazioni nei geni che codificano parti dell'involucro nucleare, la struttura multiproteica contenente il DNA all'interno della cellula, che porta all'insorgenza precoce di NAFLD, diabete e grave insulino-resistenza.

Tuttavia, Brady ha affermato che "non è stato determinato se le varianti in alcuni di questi geni possano contribuire alla NAFLD a livello di popolazione o se ci sono varianti più comuni che contribuiscono al rischio del 50%".

Il team di ricercatori ha limitato il proprio studio a 17 geni basati su biologia, biochimica e caratteristiche note da modelli animali e genetica umana.

"Ci siamo concentrati in particolare sulle varianti che avrebbero dovuto alterare gli amminoacidi delle proteine, perché è più probabile che influiscano sulla funzione delle proteine", ha detto Brady. "I nostri set di dati includevano la Michigan Genomics Initiative, l'UM Group, la UK Biobank, che ha dati pubblicamente disponibili e il Liver Genetics Consortium, di cui il dottor Spiliots fa parte".

Brady aggiunge che hanno limitato la loro analisi dei dati alle varianti genetiche testate in almeno due dei tre gruppi, se non in tutti e tre.

"Non volevamo inseguire i dati per una variabile che era solo in un gruppo, per esempio", ha detto Brady. "Quindi si trattava di 70 varianti in 17 geni. Di questi, di gran lunga, la variante principale era una variante codificante in un gene chiamato SUN1, che codifica per una proteina della membrana nucleare interna".

Il team è rimasto "affascinato" da questa variante perché si trova all'interno della parte del gene che codifica per la parte della proteina situata all'interno del nucleo e quindi potenzialmente associata al DNA.

"Abbiamo analizzato questa variante con alcuni algoritmi convalidati, che prevedevano che potrebbe essere una variante dannosa che potrebbe influenzare la funzione delle proteine", ha detto Brady. "Utilizzando le cellule HUH-7, derivate dal carcinoma epatocellulare, abbiamo quindi esaminato l'effetto di questa variante SUN1 sulla funzione delle proteine".

Il team ha scoperto che quando una trascrizione distinta della proteina SUN1 wild-type è stata espressa in parallelo con la variante istamina-tirosina, c'era un'espressione più bassa della proteina SUN1.

"All'inizio eravamo scettici, ma lo abbiamo ripetuto più volte con le nuove preparazioni di DNA plasmidico per essere più certi", ha detto Brady. "Abbiamo costantemente trovato un'espressione inferiore e una maggiore degradazione della proteina variante SUN1".

Il loro lavoro solleva la possibilità che la degradazione della proteina SUN1 contribuisca al processo di rilevamento dei nutrienti nella cellula e, quindi, questa variante, che aumenta la degradazione di SUN1, possa contribuire alla malattia umana, afferma Brady.

Tuttavia, non sappiamo ancora se questo sia il meccanismo che spiega la sua associazione con la malattia nella popolazione. Solo il tempo lo dimostrerà".

Una dieta a basso contenuto di FODMAP migliora la funzione della barriera del colon e l'attivazione dei mastociti nei pazienti con IBS

La sindrome dell'intestino irritabile, o sindrome dell'intestino irritabile, che causa la diarrea è spesso indicata come IBS-D. Sebbene sia una condizione relativamente comune, ha un impatto significativo sulla qualità della vita delle persone con la malattia.

"L'attuale comprensione della fisiopatologia dell'IBS-D è alquanto limitata e, di conseguenza, i trattamenti a volte falliscono, il che può portare a una scarsa soddisfazione del paziente", ha affermato il gastroenterologo e assistente professore. Prashant Singh, MBBS. "Tuttavia, una dieta a basso contenuto di FODMAP, in cui si limitano determinati gruppi di carboidrati, ha dimostrato di migliorare i sintomi per circa il 60% degli individui con IBS-D. Ma il meccanismo fisiopatologico dell'IBS indotto da FODMAP non è chiaro".

Ciò ha ispirato Singh e un team di esperti a esaminare la relazione tra questa dieta e il modo in cui aiuta i pazienti con IBS.

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"Sappiamo che un sottogruppo di individui con questa condizione ha 'intestino permeabile' e/o una maggiore attivazione dei mastociti. Queste cellule si trovano nel rivestimento del colon e quando attivate possono portare a una disfunzione della barriera", ha detto Singh. con IBS-D con una dieta a basso contenuto di FODMAP per quattro settimane e quindi valutata la funzione di barriera e l'attivazione dei mastociti. Ciò ha tenuto conto di quanto perdeva il loro intestino e di come i loro mastociti venivano attivati ​​prima e dopo la dieta. "

Singh osserva che i mastociti vivono tradizionalmente nella mucosa del colon e non sono attivati ​​in modo significativo. Ma a volte, con modifiche al microbioma intestinale o cose come lo stress, rilasciano composti che causano un aumento del dolore e "perdite intestinali".

"Abbiamo scoperto che delle 28 persone nel nostro studio, 24 hanno risposto alla dieta", ha detto Singh. E in quei 24, la loro funzione di barriera protettiva è notevolmente migliorata dopo la dieta. Abbiamo misurato questo facendo loro consumare una soluzione che ci ha permesso di valutare il lattulosio nelle loro urine, un segno di permeabilità intestinale. Più il tuo intestino perde, più lattulosio è presente nelle tue urine e viceversa. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che i livelli erano significativamente più alti prima della dieta e successivamente diminuivano dopo la dieta".

Il team ha anche misurato le proteine ​​che regolano il divario, o barriera, tra due cellule. Se le proteine ​​fossero espresse in quantità maggiori, ad esempio, ci sarebbe meno vacuolo tra le cellule e, quindi, meno attraverso il rivestimento dell'intestino. Per i pazienti che hanno risposto, i livelli di queste proteine ​​sono aumentati significativamente con una dieta a basso contenuto di FODMAP.

"La funzione di barriera intestinale dei quattro pazienti che non hanno risposto alla dieta a basso contenuto di FODMAP è rimasta invariata", ha detto Singh. "Quindi, era lo stesso prima e dopo aver mangiato questa dieta".

Nel complesso, Singh osserva che questa ricerca è nuova perché è la prima volta che uno studio ha dimostrato come una dieta a basso contenuto di FODMAP può migliorare la funzione di barriera nei pazienti con IBS-D.

"I mastociti sono generalmente inattivi, ma alla fine abbiamo scoperto che erano più attivi al basale e meno attivi dopo aver mangiato una dieta a basso contenuto di FODMAP".

Analisi di intelligenza artificiale per migliorare la misurazione del morbo di Crohn

Secondo un gastroenterologo e professore associato, Ryan Stidham, MD, MSc, L'imaging e le scansioni TC spesso forniscono informazioni aggiuntive non visibili nella colonscopia che sono vitali per misurare la malattia di Crohn.

"La sfida qui è che le scansioni TC e MRI possono essere più difficili da interpretare in modo coerente e accurato rispetto alla colonscopia", ha affermato. "È molto difficile determinare l'entità della malattia di Crohn, la gravità generale del paziente e quanto la malattia sia cambiata nel tempo. A causa di queste limitazioni, non abbiamo utilizzato l'imaging al massimo delle sue potenzialità quando si tratta di assistenza ai pazienti con malattie gastrointestinali”.

Stidham aggiunge che le interpretazioni delle scansioni TC e MRI possono variare tra i radiologi, lasciando i pazienti dipendenti da chi valuta i loro studi di imaging.

"Abbiamo lavorato per sviluppare un'intelligenza artificiale efficace, o AI, sistemi in grado di interpretare scansioni TC e MRI che forniscano interpretazioni coerenti. Questi sistemi di AI possono anche effettuare misurazioni che, sebbene importanti, sono spesso molto noiose o impossibili da raccogliere sugli esseri umani".

Stidham osserva che gli studi di ricerca stanno appena iniziando a utilizzare l'imaging per guidare il trattamento. Tuttavia, il lungo tempo e l'esperienza necessari ai radiologi per effettuare misurazioni altamente dettagliate e standardizzate semplicemente non sono fattibili nella cura di routine dei pazienti.

"Ma con l'avvento dell'intelligenza artificiale e della visione artificiale, pensiamo di poter addestrare le macchine a eseguire questo tipo di interpretazione quasi istantaneamente", ha affermato. "Quindi, radiologi e medici possono dedicare più dei loro sforzi cognitivi all'interpretazione dei risultati per i loro pazienti andando avanti".

In uno studio finanziato dal National Institutes of Health e dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti, Steadham e un team di radiologi, informatici e ingegneri dell'analisi delle immagini hanno scoperto tre diversi avvertimenti.

"La prima cosa che abbiamo fatto è stata insegnare alle macchine come trovare automaticamente l'intestino in una TAC", ha detto. Successivamente, ci siamo assicurati che la macchina potesse effettuare misurazioni dettagliate della malattia che potessero essere paragonate all'accuratezza di molti radiologi. Una volta che i radiologi lo hanno fatto, siamo stati in grado di addestrare le macchine di intelligenza artificiale per replicare l'accuratezza del loro lavoro. Abbiamo scoperto che anche misurazioni della macchina molto accurate sono state effettuate con una precisione del 90%. Quello che i nostri radiologi hanno impiegato circa nove mesi per fare, ha impiegato solo poche ore usando la nostra attrezzatura programmata. Forse la cosa più importante, siamo stati in grado di utilizzare l'intelligenza artificiale per combinare più misurazioni del danno intestinale correlato al Crohn in un'unica misura semplificata che è facile da capire per gli operatori sanitari e i pazienti".

Infine, il team ha applicato i nuovi metodi di punteggio AI a un gruppo di test di 240 pazienti che stavano utilizzando un trattamento biologico per il morbo di Crohn.

"Volevamo vedere se questo approccio basato sull'intelligenza artificiale per misurare la malattia intestinale totale sull'imaging sarebbe stato utile per prevedere i risultati del trattamento del paziente", ha affermato Stidham. "Sebbene i nostri metodi siano tutt'altro che perfetti, l'accuratezza è stata notevolmente migliorata per prevedere se il trattamento funzionerà o, in alternativa, se è necessario un intervento chirurgico, solo dalle scansioni TC. I nostri semplici punteggi cumulativi di gravità della malattia hanno sovraperformato dalla radiologia. Le scansioni TC erano basate su proiezioni che utilizzato solo sintomi, laboratori e anamnesi. Siamo molto entusiasti che queste tecniche di analisi delle immagini possano essere utilizzate per personalizzare meglio l'assistenza personalizzata per ogni persona con IBD. "

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