Scientists identify key molecular protector of gut health | Cornell Chronicle

Uno studio dei ricercatori di Weill Cornell Medicine ha dimostrato che una proteina chiamata Zbtb46, espressa da cellule immunitarie specializzate, svolge un ruolo chiave nella protezione del sistema digerente dall'eccessiva infiammazione.

La scoperta, apparsa il 13 luglio su Nature, è un importante progresso nella comprensione di come mantenere la salute dell'intestino e regolare l'infiammazione, il che potrebbe portare a strategie migliori per il trattamento di malattie come la malattia infiammatoria intestinale (IBD).

"Abbiamo appreso che ci sono famiglie correlate di cellule immunitarie nell'intestino che possono proteggere dall'infiammazione o in altri momenti sono fattori chiave dell'infiammazione", ha affermato l'autore senior Gregory Sonnenberg, professore associato di microbiologia e immunologia in medicina nel dipartimento. Gastroenterologia ed epatologia e membro del Jill Roberts Research Institute in Inflammatory Bowel Diseases presso Weill Cornell Medicine. "Questa nuova scoperta ci aiuta a capire come queste cellule sono regolate per promuovere in modo ottimale la salute dell'intestino e prevenire l'infiammazione".

La malattia infiammatoria intestinale, che include il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, colpisce diversi milioni di persone negli Stati Uniti. Questi disturbi infiammatori cronici prendono di mira l'intestino, possono essere pericolosamente debilitanti e i trattamenti potrebbero non funzionare bene per alcuni pazienti, principalmente perché gli scienziati non hanno un quadro completo di ciò che guida queste malattie e di quanto siano ben sviluppate le reti di cellule immunitarie nell'intestino sostenere la salute dei tessuti.

Il laboratorio di Sonnenberg sta portando avanti la scienza dell'immunologia intestinale attraverso studi su cellule immunitarie recentemente identificate chiamate ILC3. Questi "linfociti innati" sono associati ai linfociti T e B e svolgono chiaramente un ruolo importante nella protezione dell'intestino e di altri organi dall'eccessiva infiammazione. Tuttavia, nel contesto delle malattie infiammatorie intestinali o del cancro del colon-retto stanno cambiando. In generale, gli scienziati volevano saperne di più su come funzionano queste cellule.

A tal fine, Sonnenberg e il suo team, incluso il primo autore Wenqing Zhou, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Sonnenberg, hanno dettagliato un catalogo di ILC3 e altre cellule immunitarie correlate trovate nell'intestino crasso dei topi, utilizzando tecniche di sequenziamento unicellulari relativamente nuove.

La scoperta sorprendente è stata che un sottoinsieme di ILC3 esprime la proteina Zbtb46, una proteina antinfiammatoria che studi precedenti avevano suggerito fosse prodotta solo nelle cellule dendritiche, un tipo completamente diverso di cellula immunitaria. In esperimenti con i topi, i ricercatori hanno dimostrato che gli ILC3 che esprimono Zbtb46 hanno una forte capacità di sopprimere l'infiammazione dopo un'infezione intestinale. Quando hanno bloccato l'espressione di Zbtb46 negli ILC3, l'infezione intestinale ha portato a segni di infiammazione acuta, incluso un aumento del numero di altre cellule intestinali immunitarie che promuovono l'infiammazione.

Gli esperimenti hanno indicato che l'espressione di Zbtb46 è naturalmente aumentata nei topi ILC3s in risposta all'infiammazione. Zbtb46 ha anche legami genetici con la malattia infiammatoria intestinale pediatrica. Quindi, in collaborazione con il Dr. Robin Sokolow, MD, professore clinico di pediatria e capo di gastroenterologia pediatrica, epatologia e nutrizione presso il Dipartimento di Pediatria presso Weill Cornell Medicine e un gastroenterologo pediatrico presso il Komansky Children's Hospital di New York e il Komansky Advanced Center . cura digestiva; la biobanca delle cellule viventi del JRI; Il gruppo ha quindi esaminato gli ILC3 dall'intestino di bambini con malattia infiammatoria intestinale e ha riscontrato livelli più elevati di Zbtb46 rispetto a ILC3 di individui sani, coerentemente con l'idea che gli ILC3 che esprimono Zbtb46 abbiano un ruolo nelle persone simile a quello dei topi. È importante sottolineare che il livello di espressione di Zbtb46 negli ILC3 è correlato alla gravità della malattia in questi bambini con IBD.

"Questo dimostra un ruolo chiave per questo nuovo percorso nella risposta infiammatoria nell'intestino dei bambini con IBD, suggerendo che potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico", ha detto Sokolow.

Infine, gli scienziati hanno scoperto che gli ILC3 che esprimono Zbtb46 sono anche i principali produttori nell'intestino della citochina, IL-22, che protegge dalle infezioni batteriche. I topi senza il set di ILC3 che esprimono Zbtb46 sono più suscettibili all'enterite indotta dall'infezione intestinale.

"Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono una funzione critica di Zbtb46 intrinseco di ILC3 nella soppressione dell'infiammazione intestinale e un ruolo non essenziale per gli ILC3 che esprimono Zbtb46 nella protezione dell'intestino dopo l'infezione intestinale", ha detto Zhu.

I prossimi passi di Sonnenberg, Zhou e colleghi includeranno studi per determinare con precisione come Zbtb46, una proteina del fattore di trascrizione che si lega al DNA per controllare altri livelli di espressione genica, esercita i suoi effetti antinfiammatori. In definitiva, sperano che i futuri farmaci che potenziano i segnali antinfiammatori associati a Zbtb46 possano aiutare a curare i pazienti con IBD.

Sonnenberg ha aggiunto che, in linea di principio, i farmaci che bloccano la segnalazione correlata a Zbtb46 potrebbero essere utili in situazioni, inclusi alcuni tipi di cancro, in cui è desiderabile potenziare l'attività immunitaria. Questa è un'area di indagine attiva nel suo laboratorio.

La ricerca nel Laboratorio Sonnenberg è supportata dal National Institutes of Health; Premio degli studiosi in Patogenesi delle malattie infettive dal Burroughs Wellcome Trust; L'iniziativa di ricerca collaborativa del Mayer Cancer Center; Fondazione della famiglia Dalton; Linda e Glenn Greenberg. Wenqing Zhou è sostenuto da una borsa di studio della Crohn's and Colitis Foundation. Sonnenberg è CRI Lloyd J. Old STAR. La JRI IBD Live Cell Bank è supportata dal JRI, dal Jill Roberts Center for IBD and Cure for IBD, dalla Rosanne H. Silbermann Foundation, dalla famiglia Sanders e dalla divisione di gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica della Weill Cornell Medicine.

Jim Schnabel è uno scrittore freelance presso Weill Cornell Medicine.

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