Diabetes Treatment and Research at Yale: 30 Years of Progress

Il Giornale di medicina del New England Ha riportato un'importante scoperta nel 2019 da uno studio clinico condotto dalla Yale University: per la prima volta, i ricercatori hanno dimostrato che un farmaco, teplizumab, può ritardare lo sviluppo del diabete di tipo 1 di due anni.

Kevan Herold, MD, professore associato di immunologia presso CNH Long e professore di medicina (endocrinologia), ricercatore capo dello studio, ha affermato che teplizumab sarà probabilmente approvato dalla FDA a metà novembre per le persone ad alto rischio di infezione. solo quelli con una storia familiare della malattia. Una volta approvato, ha affermato Herold, tutti i bambini dovrebbero essere sottoposti a screening per il rischio di diabete in modo che quelli ad alto rischio abbiano la possibilità di prevenire o almeno ritardare la malattia.

Herold ha affermato che qualsiasi ritardo nell'insorgenza di una malattia cronica è prezioso. "Se hai otto anni e hai ritardato il diabete di due o più anni, è molto tempo", ha detto. "I bambini diventano più maturi. Sono in grado di gestire meglio le malattie".

Lo studio teplizumab è solo un esempio del fatto che la Yale University School of Medicine è un pioniere nello studio e nel trattamento del diabete. Presso lo Yale Diabetes Research Center, fondato nel 1993, i ricercatori stanno lavorando per comprendere meglio il diabete di tipo 1 e di tipo 2. Presso lo Yale Diabetes Center, fondato nel 1994, i medici traducono questa conoscenza in trattamento per i pazienti.

Si stima che 34,2 milioni di persone negli Stati Uniti, ovvero il 10,5% della popolazione, abbiano il diabete. Il diabete è caratterizzato da livelli di zucchero nel sangue anormalmente elevati e il diabete si verifica quando il corpo non può produrre o resistere all'insulina, di cui le cellule del corpo hanno bisogno per assorbire e immagazzinare zucchero nel sangue, chiamato glucosio. Per gestire il livello di zucchero nel sangue, le persone con diabete devono assumere insulina e monitorare ciò che mangiano. Le complicanze del diabete di tipo 1 e di tipo 2 possono includere malattie cardiovascolari, nonché problemi agli occhi, ai piedi e ai reni.

Prevenire il diabete di tipo 1

Lo Yale Diabetes Research Center, finanziato dal National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), è uno dei 16 centri di ricerca sul diabete finanziati dal NIDDK a livello nazionale. I ricercatori stanno studiando il diabete di tipo 1 e di tipo 2 nei bambini e negli adulti e il diabete gestazionale. Studiano anche l'immunobiologia del diabete, la biologia cellulare e vascolare e l'obesità. Il centro è il sito di 23 studi clinici sul diabete finanziati dal National Institutes of Health.

Nelle persone con diabete di tipo 1, il corpo lancia un attacco autoimmune contro le cellule del pancreas che producono insulina. Teplizumab è un anticorpo che contrasta questa risposta e sarà il primo farmaco a prevenire una malattia autoimmune. "Siamo molto entusiasti di questo", ha affermato Herold, co-direttore del Diabetes Research Center presso la Yale University.

Nello studio Herold, 76 partecipanti che erano ad alto rischio di diabete di tipo 1 e avevano parenti stretti con diabete sono stati assegnati in modo casuale a prendere teplizumab o un placebo per due settimane. Hanno eseguito periodicamente test di tolleranza al glucosio fino a quando non hanno sviluppato il diabete o l'esperimento è terminato. Alla fine dello studio, il 57% dei partecipanti che hanno ricevuto teplizumab era privo di diabete, rispetto al 28% di coloro che hanno ricevuto il placebo.

Herold ha affermato che i risultati dello studio rappresentano un cambio di paradigma per la ricerca autoimmune. Se il diabete può essere prevenuto, potrebbero essere possibili anche altre malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide o la sclerosi multipla. Herold spera che i ricercatori saranno "in grado di iniziare a cambiare il modo in cui pensiamo a queste malattie comuni e trovare persone che le svilupperanno e fermeranno la malattia prima che accada effettivamente".

Insulino-resistenza nel diabete di tipo 2

Gerald Shulman, MD, PhD, MACP, MACE, George R. Provoca insulino-resistenza e diabete di tipo 2.

Shulman e colleghi hanno deciso di indagare su questi risultati utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR), insieme a isotopi stabili come un modo non invasivo per tracciare il flusso metabolico in modo organo-specifico negli esseri umani e nei roditori transgenici. Hanno scoperto che l'insulino-resistenza muscolare può essere attribuita al ridotto trasporto di glucosio stimolato dall'insulina e che le persone con insulino-resistenza hanno grasso immagazzinato in punti del loro corpo, come il fegato e i muscoli, dove il grasso non viene normalmente immagazzinato.

"Non è quanto grasso ha una persona che guida la resistenza all'insulina, è dove viene immagazzinato il grasso", ha spiegato Shulman. Quando il grasso viene immagazzinato all'esterno dell'utero, nel fegato e nel muscolo scheletrico, questo è ciò che guida la resistenza all'insulina e porta allo sviluppo della sindrome metabolica, delle malattie cardiovascolari e del diabete di tipo 2. Forse gli esempi più importanti di questo sono i pazienti con lipodistrofia. È praticamente privo di grassi ma è profondamente insulino-resistente a causa dell'accumulo di grasso nel fegato e nelle cellule muscolari. Quando li trattiamo con la leptina, il grasso in questi organi scompare, l'insulino-resistenza e il diabete scompaiono. "

Come affermato in un documento di ricerca pubblicato sulla rivista nel 2007 PNASUno studio di Kitt Petersen, MD, professore di medicina (endocrinologia), ha scoperto che nelle persone magre con insulino-resistenza - ma che non avevano ancora sviluppato il diabete - quantità insolitamente grandi di grasso si accumulavano nel fegato. Lo studio ha anche scoperto che i grassi che si accumulano nel sangue delle persone insulino-resistenti preparano il terreno per le malattie cardiovascolari. Nel 2022 Petersen ha pubblicato un articolo su Intuizione JCI che ha mostrato che un contenuto di grasso epatico inferiore a quanto si pensasse in precedenza è associato all'insulino-resistenza e all'aumento del rischio metabolico cardiaco.

Tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che la dieta e l'esercizio fisico possono combattere sia l'accumulo di grasso ectopico che la resistenza all'insulina. 2011 PNAS Un articolo del gruppo di Schulman ha scoperto che in soggetti magri, insulino-resistenti ma non diabetici, 45 minuti di esercizio per le gambe hanno causato una nuova risposta del muscolo scheletrico all'insulina e ridotto l'accumulo di grasso nel fegato dopo un pasto. In uno studio del 2005 condotto da Petersen e pubblicato sulla rivista diabeticoI pazienti obesi e diabetici che hanno perso circa il 10% del loro peso corporeo hanno visto scomparire il diabete e la resistenza all'insulina e il grasso del fegato è tornato a livelli normali.

Il gruppo di Schulman ha chiarito le basi molecolari dell'insulino-resistenza indotta dai grassi nel fegato, nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo bianco, che ha portato a diversi nuovi farmaci per la NAFLD/NASH e il diabete di tipo 2. Uno di questi nuovi farmaci libera il fegato dal grasso in eccesso. Il farmaco, un protonoforo mitocondriale controllato (CRMP), accelera i mitocondri nel fegato, facendolo bruciare più grasso. Gli studi hanno dimostrato che il CRMP può invertire completamente queste condizioni e il CRMP è soggetto a studi abilitanti IND.

Migliorare il trattamento del diabete

Silvio Inzuchi, MD, professore di medicina (endocrinologia) e direttore medico dello Yale Diabetes Center, ha affermato che l'aumento del rischio di problemi cardiovascolari per i diabetici persiste anche quando i pazienti controllano la glicemia.

"Sebbene sia controintuitivo pensare che un buon controllo del diabete possa alleviare queste complicazioni, in realtà non è così", ha detto Inzuchi. "È stato un po' un mistero il motivo per cui, se si risolve il problema principale alla base del diabete, non è possibile ridurre i tassi di queste complicazioni. Questa è stata una delle mie aree di interesse per molti anni".

Due classi relativamente nuove di farmaci per il diabete di tipo 2 possono alleviare i sintomi cardiovascolari mentre aiutano a controllare la glicemia. Nel 2015 Inzucchi e colleghi hanno riferito in Giornale di medicina del New England che i pazienti con diabete di tipo 2 assegnati in modo casuale a empagliflozin per il diabete di tipo 2 avevano un rischio di morte per cause cardiovascolari inferiore rispetto a quelli assegnati al placebo. Empagliflozin, approvato dalla FDA nel 2014, è un inibitore dell'SGLT2. Gli inibitori SGLT2 abbassano la glicemia inducendo i reni a rilasciare più glucosio nelle urine. Il farmaco riduce anche il rischio di problemi ai reni, ha detto Inzuchi.

Inzuchi ha affermato che anche una classe diversa di farmaci per il diabete di tipo 2, gli agonisti del recettore del GLP-1, è stata associata a complicazioni cardiovascolari ridotte e a una significativa perdita di peso. Gli agonisti del recettore del GLP-1 stimolano il corpo a produrre più insulina, ma fanno anche molte altre cose come ridurre l'appetito, che porta alla perdita di peso. William Tamburlin, professore di pediatria (endocrinologia), ha condotto lo studio, che è stato pubblicato sulla rivista Giornale di medicina del New England nel 2019, portando al riferimento pediatrico a un agonista del recettore del GLP-1, liraglutide, per i giovani adulti con diabete di tipo 2.

"Tra queste due classi di farmaci, ora abbiamo forti prove che questi farmaci non solo possono abbassare il glucosio per aiutare a controllare il diabete, ma anche prevenire le complicanze cardiache del diabete", ha affermato Inzuchi. Con questi farmaci multifunzionali, ha aggiunto Inzuchi, i medici dello Yale Diabetes Center possono adattare i regimi di trattamento del diabete alle esigenze dei pazienti. "Questo è stato un vero cambiamento nel nostro campo".

Inoltre, l'agonista del recettore GIP/GLP-1, tirzepatide, ha recentemente dimostrato di essere altamente efficace nella perdita di peso. Le persone obese trattate con terzepeptide hanno perso in media circa 52 libbre, secondo i risultati di uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine. Anya Gastropov, MD, PhD, assistente professore di medicina (endocrinologia) e pediatria (endocrinologia pediatrica), è stata l'autrice principale dello studio.

I progressi della tecnologia

Il diabete era un trattamento quotidiano: prendere le dita per controllare la glicemia, quindi iniettare insulina. Ma secondo Inzucchi, la gamma di strumenti che lui e i suoi colleghi hanno per aiutare le persone con diabete di tipo 1 e di tipo 2 si è ampliata negli ultimi anni.

"Per il diabete di tipo 1, penso che il principale progresso sia stato la tecnologia", ha detto Inzuchi. Nel 2016, ad esempio, la Food and Drug Administration ha approvato un dispositivo che misura i livelli di zucchero nel sangue dei pazienti ogni cinque minuti attraverso un monitoraggio continuo della glicemia e invia le informazioni a un microinfusore che fornisce insulina di conseguenza. Inzuchi ha affermato che il sistema, chiamato sistema di somministrazione di insulina ibrido a circuito chiuso perché una persona con diabete ha ancora bisogno di assumere una dose di insulina prima di un pasto, è collegato ai pazienti 24 ore su 24, 7 giorni su 7 e consente una somministrazione più fisiologica di insulina. Stuart Wensheimer, MD, professore (endocrinologia pediatrica e diabete) e capo ad interim di endocrinologia pediatrica, ha guidato il sito di Yale per lo studio che ha portato all'approvazione di questo dispositivo. Tamburlin, capo dell'endocrinologia pediatrica da oltre 37 anni, ha condotto studi pionieristici nello sviluppo della terapia con microinfusore, dei monitoraggi continui della glicemia e dei sistemi automatizzati di somministrazione dell'insulina. Weinzimer ha anche condotto studi longitudinali che descrivono gli effetti del diabete sullo sviluppo cerebrale nei giovani adulti con diabete di tipo 1.

Partner pediatrici

Jennifer Scheer, MD, PhD, professore di pediatria (endocrinologia), Michelle van Niem, MD, assistente professore di pediatria (endocrinologia) e Laura Marie Nally, MD, assistente professore di pediatria Endocrinologia pediatrica e diabete, sono leader nazionali nell'aiutare i giovani le persone con diabete di tipo 1 gestiscono questa condizione medica cronica. Hanno condotto lavori in corso su nuovi sistemi automatizzati di somministrazione di insulina e nuovi trattamenti per il diabete di tipo 1. Sonia Caprio, MD, professoressa di pediatria (endocrinologia), ha studiato l'obesità e il diabete di tipo 2 per 25 anni e il suo lavoro ha portato l'attenzione nazionale sulla scala del problema dell'obesità infantile. Stephanie Samuels, MD e insegnante di pediatria, ha anche concentrato il suo lavoro sulla cura dei giovani adulti con diabete di tipo 2.

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