Research Collaboration Yields New Treatment Possibilities for ALS

In collaborazione con i ricercatori di Answer ALS, Johns Hopkins Medical School, Harvard Medical School e Mayo Clinic, gli scienziati di Insilico Medicine hanno identificato diversi potenziali bersagli terapeutici non segnalati per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), utilizzando l'intelligenza artificiale (AI) dell'azienda Piattaforma per la scoperta di bersagli biologici PandaOmics. Dei 28 candidati proposti, 18 sono stati convalidati per il soccorso oculare moderato o forte in c9ALS Mosca della frutta Modello. I risultati sottolineano il potere di PandaOmics nell'accelerare il processo di scoperta di nuovi bersagli e nel fornire nuove speranze per future opzioni di trattamento per i pazienti con SLA.

La necessità di nuove cure per la sclerosi laterale amiotrofica

La SLA è una malattia neuromuscolare rara e fatale caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni superiori e inferiori che controllano i muscoli volontari. È la malattia del motoneurone più comune, con pazienti che hanno un tempo medio di sopravvivenza da due a cinque anni dopo la diagnosi. I pazienti di solito hanno una progressione indolore della debolezza muscolare che termina con insufficienza respiratoria. Sfortunatamente, gli attuali farmaci approvati dalla FDA per la SLA non invertono alcuna neurodegenerazione nei pazienti e anche alcuni pazienti trattati non hanno mostrato alcun beneficio clinico. Ciò richiede lo sviluppo urgente di nuovi regimi di trattamento.

afferma Alex Zhavoronkov, Ph.D., fondatore e co-CEO di Insilico Medicine. "Questo è solo l'inizio."

"Dalla scoperta di bersagli basata sull'intelligenza artificiale basata su enormi set di dati, alla convalida biologica attraverso più sistemi modello (cellule iPS di mosca, topo e umane), ai test clinici rapidi attraverso le prove iniziate dagli investigatori (IIT), questa collaborazione rappresenta una nuova direzione Riducendo significativamente i costi e la durata e, soprattutto, è il tasso di successo dello sviluppo di farmaci, in particolare per le malattie neurodegenerative, ha affermato Bai Lu, professore alla Tsinghua University e fondatore di 4B Technologies.

"Siamo davvero entusiasti di vedere i dati di Answer ALS utilizzati per identificare potenziali percorsi che causano la SLA e farmaci candidati", ha affermato Jeffrey D. Rothstein, MD, direttore del Robert Packard Center for ALS Research e Answer ALS. "Il lavoro di Insilico è esattamente il modo in cui questo programma senza precedenti è stato concepito per aiutare a cambiare il corso della SLA".

"È emozionante vedere il potere dell'IA per aiutare a comprendere la biologia della SLA", ha affermato Merit Cudkowicz, capo di neurologia e direttore del Centro Healey & AMG per la SLA presso il Mass General Hospital e la Harvard Medical School e autore corrispondente. "Attraverso Sean Healey e i suoi amici, sono stato presentato al dottor Zhavoronkov e al team di Insilico. Abbiamo immediatamente visto il potenziale per collegare il team di Insilico con il team multidisciplinare ALS per rispondere. Attendiamo con impazienza i prossimi passi per trasformare questa conoscenza in nuovi obiettivi per i trattamenti per le persone con SLA”.

Usa PandaOmics™ per trovare potenziali bersagli

Per esplorare potenziali obiettivi perseguibili per la SLA, Medicina Insilico PandaOmics è stato utilizzato per analizzare diversi set di dati di testo pubblicamente disponibili utilizzando il tessuto post mortem del sistema nervoso centrale (SNC), insieme ai dati del trascrittoma e della proteomica utilizzando campioni diMN (diMN) derivati ​​dal paziente rispondendo alla SLA. Per ogni set di dati, i pazienti con SLA sono stati suddivisi in sottotipi familiari e sporadici. I confronti tra campioni di caso e di controllo sono stati effettuati indipendentemente per diversi tessuti, sottotipi di SLA e tipi di dati. Tutti i confronti caso-controllo appartenenti allo stesso gruppo di confronto sono stati raggruppati in una meta-analisi, ottenendo un totale di sei meta-analisi.

Per ogni meta-analisi, PandaOmics ha assegnato la priorità agli obiettivi in ​​base a due nuove impostazioni (alta affidabilità, nuove impostazioni) con punteggi omici personalizzati, punteggi di testo e filtri di suscettibilità ai farmaci, per un totale di 28 obiettivi perseguibili. Gli obiettivi vengono convalidati utilizzando Mosca della frutta Modello con editing genetico in C9ORF72 (c9ALS Mosca della frutta modello) simulando la causa genetica più comune di sclerosi laterale amiotrofica, per determinarne l'associazione funzionale con la malattia. Gli effetti dei geni di interesse (GOI) sulla neurodegenerazione sono stati determinati valutando il grado di degenerazione Mosca della frutta Occhi che esprimono l'interferenza dell'RNA (RNAi) contro il GOI.

L'identificazione del bersaglio è stata eseguita utilizzando set di dati SNC basati su tessuto pubblico e dati diMN da Answer ALS su PandaOmics. Gli obiettivi sono stati divisi in due categorie: nuovi obiettivi per ulteriori indagini e obiettivi per il reindirizzamento dei farmaci. I bersagli saranno lanciati su ALS.AI. I commenti sugli obiettivi proposti saranno raccolti dagli ALS KOL per selezionare i migliori candidati per un'ulteriore convalida. Gli obiettivi selezionati verranno convalidati utilizzando in vivo E il in laboratorio Modelli.

La ricerca produce nuovi bersagli terapeutici per la SLA

Diciassette bersagli terapeutici ad alta confidenza e 11 nuovi bersagli terapeutici sono stati identificati da campioni di SNC e diMN, che sono stati rivelati in carta E ad ALS.AI. I ricercatori hanno scoperto che molti percorsi ben caratterizzati nella SLA erano disregolati, incluso il sistema immunitario, il metabolismo dell'RNA e l'eccitotossicità, nonché l'apoptosi. I dati del SNC riflettono principalmente le firme in fase avanzata della SLA (cioè, morte neuronale e neuroinfiammazione), mentre è più probabile che i risultati per i confronti diMN siano attribuibili a firme in fase iniziale (cioè, danno al DNA, tossicità del glutammato). La combinazione dell'uso diMN e dei campioni del SNC post mortem può fornire una comprensione completa della progressione della SLA. I ricercatori hanno convalidato 26 target in C9ALS Mosca della frutta modello, in cui 18 (69%) di loro hanno mostrato che la loro soppressione ha salvato la neurodegenerazione, mentre la perdita di RPS6 KB 1 ha portato all'effetto opposto. Nella figura seguente sono mostrate immagini rappresentative di occhi di mosche la cui degenerazione è stata salvata in modo robusto da RNAi. Questo approccio ha confermato il potere di PandaOmics nell'identificare bersagli terapeutici con potenziali ruoli nella neurodegenerazione della SLA.

Figura 1: Sette ortologhi non riportati, equivalenti a otto geni, sono stati fortemente salvati C9orf72neurodegenerazione mediata in A Mosca della frutta Modello. (A) Scala del volume di degenerazione negli occhi delle mosche espressive (G .).4c2)30 Punteggio da -4 a 2. Controllo mosche (Grado 0), i cui occhi si incrociano (G4c2)30Degenerazione degli occhi. Il punteggio di salvataggio della degenerazione oculare da GoI RNAi variava da -4 a 2, con punteggi positivi o negativi corrispondenti a un aumento o una diminuzione della gravità della degenerazione oculare. (B) Dei 26 bersagli con modelli di volo, 18 (69%) con RNAi con degenerazione oculare forte o moderata (log ≤ -2) sono stati salvati. (c) È importante sottolineare che la perdita di 7 ortologhi di mosche non segnalati, coerenti con 8 geni (mostrati tra parentesi), è stata gravemente salvata dalla neurodegenerazione.

Funzionalità AI di Insilico

L'applicazione del presente studio PandaOmics Per trovare nuovi target e target per il riutilizzo di farmaci per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica. Questo è il primo documento di ricerca Insilico che mostra tutto il potenziale di PandaOmics Per scoprire l'obiettivo con in vivo ratifica. Poiché i bersagli sono stati identificati dai tessuti del SNC di un paziente con SLA post mortem e dai neuroni iPS derivati ​​dal paziente e convalidati in c9ALS Mosca della frutta Modello, queste convalide incrociate suggeriscono fortemente il legame funzionale tra i nostri bersagli derivati ​​dall'IA e la patogenesi della SLA. Complessivamente, l'attuale studio fornisce nuove informazioni su come l'IA può accelerare il processo di scoperta del bersaglio da anni a mesi e indica una potenziale direzione per la ricerca di una cura per la SLA e altre malattie.

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