The Need to Simplify Lipoprotein(a) Testing Guidelines: Test Everyone

Lipoproteina (A) (Lp[a]) ha dimostrato di rappresentare un rischio forte, comune e indipendente di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e stenosi aortica calcifica (CAS). Recensioni recenti riassumono come la complessa struttura molecolare sia particolarmente adatta all'inizio della malattia trombotica aterosclerotica e come la genetica molecolare del gene iperattivo LPA, insieme al suo modello di ereditarietà del codice genetico, ne confermi la prevalenza e la persistenza. 1,2 Studi epidemiologici globali indicano che il 20% della popolazione mondiale ha livelli di Lp(a) sufficientemente alti (>60 mg/dL) per raddoppiare o triplicare il rischio di eventi coronarici o cerebrovascolari, che spesso si verificano in famiglia e si verificano contemporaneamente all'inizio della vita. Questo numero sbalorditivo pone Lp(a) plus in cima alla gerarchia dei fattori di rischio ASCVD.

Il chiarimento della Lp(a) come causa comune, forte e geneticamente guidata di ASCVD ha implicazioni significative per la revisione del rischio cardiovascolare (CV) individuale, la gestione appropriata dei fattori di rischio coesistenti, nonché l'identificazione del bersaglio per potenziali alterazioni genetiche, preventive interventi. Tuttavia, la risposta nel mondo clinico a quello che sembra essere un momento decisivo nella storia della malattia cardiovascolare preventiva è stata completamente smorzata. Il fatto che i previsti 63 milioni di americani con livelli superiori a 60 mg/dL (il 20% più alto), di cui 16 milioni con livelli superiori a 116 mg/dL (il 5% più alto a rischio molto alto), non siano consapevoli, perché è che i loro medici lo tollerano. Il grande pericolo è fondamentale per questo problema. Questo perché, a differenza di altri fattori di rischio quantificabili che sono spesso testati frequentemente, il test Lp(a) è attualmente raro.

È giunto il momento di aggiornare le linee guida del test Lp(a)?


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Poiché il gene LPA è completamente espresso a 1-2 anni di età, un livello di 60 mg/dL o superiore è un rischio CV unico nel corso della vita. Ciò rende l'identificazione precoce e il trattamento di altri fattori di rischio vascolari coesistenti una strategia convincente, soprattutto in assenza di una terapia con Lp(a) disponibile. Certamente, un approccio rigoroso ai livelli di LDL dovrebbe essere implementato nei pazienti con livelli di Lp(a) sufficientemente alti da essere ad aumentato rischio di sviluppare ASCVD o CAS, ma date le attuali linee guida per il test Lp(a) negli Stati Uniti, ciò si verifica di rado E spesso solo dopo l'esordio di una malattia avanzata.

Queste linee guida sono state sintetizzate nella JACC Review nel 2019 3 Le limitazioni precedenti riflettono la nostra comprensione del significato clinico di Lp(a) e il fatto che nessun cambiamento nello stile di vita o farmaci disponibili ha abbassato i livelli di Lp(a) abbastanza da influenzare le conseguenze CV. Pertanto, coerente rispetto di queste linee guida onerose e restrittive, identificando solo una piccola frazione di quelli ad alto rischio di eccesso di Lp(a), un fattore di rischio noto per essere più comune del diabete. Idealmente, la guida in questa situazione unica dovrebbe promuovere la posizione più lungimirante per promuovere lo sviluppo e la convalida di potenziali trattamenti ea chi e quando possono essere prescritti. Un test completo è la chiave per raggiungere questi scopi.

Sviluppi della ricerca nel test Lp(a) universale

L'esperienza della Cleveland Clinic funge da modello per il tipo di dati importanti forniti da test completi. 4 Da più di 10 anni, ogni paziente iscritto al Programma di Prevenzione delle Malattie Cardiache ha effettuato un test Lp(a). Il follow-up di questa base di oltre 25.000 pazienti ha confermato un'aumentata incidenza di eventi coronarici e vascolari cerebrali, nonché un'aumentata incidenza di aprassia del linguaggio nei pazienti e una sorprendente accelerazione dell'occlusione valvolare grave nei soggetti con Lp(a) elevata livelli. Da questo set di dati è stato identificato un aumento significativo e inequivocabile della mortalità associato a questo forte fattore di rischio. Questi risultati supportano che l'identificazione precoce di individui con livelli elevati di Lp(a) dovrebbe stimolare non solo l'intervento aggressivo sui fattori di rischio, ma anche la vigilanza per l'insorgenza precoce di malattie periferiche, coronariche, carotidee e aortiche.

La capacità di generare questo tipo di dati su scala nazionale e di identificare i pazienti con un rischio prevedibile di eventi vascolari ricorrenti e costosi ha un potenziale valore anche nell'allocazione di risorse preventive e curative. Approvazione finale di un test Lp(a) una tantum in tutti i cittadini canadesi ed europei 5 Parla di questo investimento strategico, che potrebbe avere ritorni significativi in ​​futuro, poiché vengono sviluppate terapie geniche farmacologiche efficaci per bloccare gli effetti CV di Lp(a) elevati. È importante sottolineare che l'aferesi, l'unico metodo di successo che ha dimostrato di essere efficace nell'abbassare significativamente i livelli di Lp(a), ha anche dimostrato di migliorare i risultati CV.

Risultati clinici dell'uso dell'aferesi per ridurre i livelli di Lp(a).

Questa procedura chirurgica, che richiede molto tempo e risorse, simile alla dialisi bisettimanale eseguita in Germania, viene utilizzata da 15 anni in pazienti con livelli elevati di Lp(a) ed eventi vascolari ricorrenti. Diversi studi osservazionali hanno mostrato una riduzione del 70-80% degli eventi CV dopo l'aferesi.6 Questi numeri sono paragonabili a una diminuzione del 70% dei livelli di Lp(a). Se è disponibile un trattamento più efficiente, pratico e accessibile con risultati simili, il costo del test Lp(a) - l'unico modo per identificare definitivamente i pazienti ad alto rischio - varrà la pena. Un test una tantum di $ 100 contribuirebbe a risparmi significativi durante tutto l'anno con un minor numero di eventi vascolari frequenti e costosi in questo gruppo precedentemente non identificato.

Esplorando Lp(a) - terapia mirata per ridurre gli eventi cardiovascolari

Il gene LPA è responsabile della sintesi di Lp(a) e i livelli rimangono relativamente costanti per tutta la vita. Ciò lo rende un bersaglio ideale per interventi genetici e sono allo studio diversi approcci mediati da mRNA. Ad oggi, un oligonucleotide antiallergico (ASO), sviluppato da Ionis Pharmaceuticals, ha dimostrato di inibire in modo affidabile e sicuro la sintesi di Lp(a) in due studi di fase II pubblicati. 7 Il sequenziamento del DNA a filamento singolo diretto agli epatociti interrompe la traduzione del modello del gene LPA per la sintesi dell'apolipoproteina A a livello di mRNA. Ciò essenzialmente interrompe la sintesi di Lp(a) e si ottiene con un'iniezione sottocutanea autosomministrata una volta al mese che abbassa i livelli di Lp(a) del 70-80%, essenzialmente identica all'aferesi. La sua efficacia clinica nel ridurre gli eventi CV è al centro dello studio Lp(a) Horizon (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04023552).

In questo studio, i ricercatori hanno arruolato 7.680 pazienti con una storia di precedenti eventi vascolari o arteriopatia periferica documentata. I partecipanti con livelli di Lp(a) superiori a 70 mg/dL vengono assegnati in modo casuale a ricevere placebo o trattamento attivo con un agente precedentemente identificato come TQJ230, ora chiamato Pelacarsen. Gli endpoint primari nel periodo di 4 anni includono morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica urgente che richiede il ricovero in ospedale.

Sfortunatamente, come per tutti gli studi clinici avviati nell'era del COVID-19, la registrazione e l'attuazione hanno subito inevitabili ritardi. Questo sforzo globale include più di 1.000 centri accademici ed è difficile non credere che entrare negli Stati Uniti sarebbe stato incredibilmente facile se l'esame completo fosse già esistito. Tuttavia, questa è un'esperienza indubbiamente fondamentale, simile all'esperienza 4S in termini di portata, design e potenziale impatto.

Possibile futuro con il test universale Lp(a).

Il test Universal Lp(a) aiuterà a evidenziare gli sviluppi che hanno chiarito il suo ruolo precedentemente sottovalutato in ASCVD e CAS. Amplierebbe il pool di futuri studi clinici per valutare trattamenti appropriati e informare le linee guida di gestione per gli individui ad alto rischio. Aiuterebbe a correggere l'attuale significativa sottostima del rischio di ASCVD nel 20% della popolazione, migliorando così la gestione complessiva dei fattori di rischio. Identificherà e informerà coloro che sono sconcertati sull'eredità multigenerazionale di ictus e attacchi di cuore delle loro famiglie.

Una volta che la Lp(a) elevata riceve la dovuta attenzione come problema genetico che colpisce 1 persona su 5 e che contribuisce in modo significativo alle malattie più mortali del pianeta, i pazienti chiederanno sicuramente "Mi preoccupa?" C'è solo un modo per fornire questa risposta.

Riferimenti

  1. Miksenas H, Januzzi Jr JL, Natarajan P. Lipoproteina (a) e malattie cardiovascolari. Gamma. Pubblicato online l'8 luglio 2021. doi: 10.1001/gamma.2021.3632
  2. Tsimikas S. Test nel contesto: lipoproteina (a): diagnosi, prognosi, controversie e trattamenti emergenti. J Am Cool Cardiol. Pubblicato online il 6 febbraio 2017. doi: 10.1016 / j.jacc.2016.11.042
  3. Grundy SM, Stone NJ, Billy AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Linee guida per la gestione del colesterolo: rapporto dell'American College of Cardiology/American Heart Association Task Force sulle linee guida della pratica clinica. J Am Cool Cardiol. 2019; 73 (24: 3168-3209)
  4. Nissen S. Il ruolo della lipoproteina(a) nella malattia coronarica: quali rischi CV ci si può aspettare? Come gestisci il caso? Scuola di Medicina VuMedi Keck e videoconferenza USC 5 gennaio 2021.
  5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. Linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione della dislipidemia: modifica dei lipidi per ridurre il rischio cardiovascolare: task force per la gestione della dislipidemia della Società europea di cardiologia (ESC) e della Società europea di aterosclerosi (EAS). il tuo cuore j. Pubblicato online il 31 agosto 2019. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455
  6. Rossler E, Julius Yu, Hegel F, et al. Aferesi delle lipoproteine ​​per malattie cardiovascolari correlate alle lipoproteine; 5 anni di follow-up e caratterizzazione dell'apolipoproteina (a). Trombo arteriosclero Vasc Biol. Pubblicato online il 14 luglio 2016. doi: 10.1161 / ATVBAHA.116.307983
  7. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I et al. Diminuzione della lipoproteina (a) nelle persone con malattie cardiovascolari. In Angel J Med. Pubblicato online il 16 gennaio 2020. doi: 10.1056 / NEJMoa1905239.
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